心臓血管手術後の輸血戦略の6ヶ月outcome
Six-Month Outcomes after Restrictive or Liberal Transfusion for Cardiac Surgery
NEJM
Abstract
◯背景
・以前にmoderate-high risk for deathがある心臓手術を受ける患者に対してrestrictive transfusion strategyはliberal strategyに対して以下の項目で非劣性を示した→
the composite outcome of death from any cause, myocardial infarction, stroke, or new-onset renal failure with dialysis by hospital discharge or 28 days after surgery
・術後6ヶ月のclinical outcomeを示す
◯方法
・心臓手術を受ける5243人を以下にランダム化→restrictive red-cell transfusion strategy (transfusion if the hemoglobin concentration was <7.5 g/dL intraoperatively or postoperatively) or a liberal red-cell transfusion strategy (transfusion if the hemoglobin concentration was <9.5 g/dL intraoperatively or postoperatively when the patient was in the ICU or was <8.5 g/dL when the patient was in the non-ICU ward)
・The primary composite outcome→death from any cause, myocardial infarction, stroke, or new-onset renal failure with dialysis occurring within 6 months after the initial surgery
・An expanded secondary composite outcome→all the components of the primary outcome as well as emergency department visit, hospital readmission, or coronary revascularization occurring within 6 months after the index surgery.
・The secondary outcomes included the individual components of the two composite outcomes.
◯結果
・術後6ヶ月で、the primary composite outcome→restrictive-threshold群で402/2317人(17.4%)、liberal-threshold群で402/2347人(17.1%)(absolute risk difference before rounding, 0.22 percentage points; 95% confidence interval [CI], −1.95 to 2.39; odds ratio, 1.02; 95% CI, 0.87 to 1.18; P=0.006 for noninferiority)
・死亡率→restrictive-threshold群で6.2%、liberal-threshold群で6.4%(odds ratio, 0.95; 95% CI, 0.75 to 1.21)
・secondary outcomes→グループ間で有意差なし
◯結論
・moderate-high risk for deathの心臓手術を受ける患者において、術後6ヶ月の複合アウトカムはrestrictive群でliberal群に対して非劣性
心臓手術の輸血戦略に関しての最大RCT（TRICS III trial）の6ヶ月後の結果。primary composite outcomeは非劣性で死亡率も有意差はなし。死亡率に関してはTRICS III trialと比べてやや差が縮まった印象があったがKaplan-Meier曲線を見る限り今後restrictiveが高くなる傾向もなさそう。サブグループ解析では75歳以上ではprimary composite outcomeがよくなっていた（若年者では逆の傾向）。
6ヶ月フォローも事前にprotocolに組み込まれており全体として信頼に足るRCTであろう。
次に最大のRCT（n=2003, TITRe2 trial）では90日死亡率がrestrictiveで増加しているが、その後のメタアナリシス（Crit Care 2018;22:142 ）では死亡率に有意差がない。
TRICS III trialではフォローアップが短期であったため、 TITRe2 trialの結果の解釈が難しかったが今回の結果を受けて少なくともmoderate-high riskの患者においてrestrictiveが死亡率を長期にも上げることはないだろうと推測できる。あとは、年齢の要素がどこまで影響するかは今後のRCTが待たれる。
ACS後の患者に対するalirocumabの効果
Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome
ODYSSEY OUTCOMES trial
NEJM
Abstract
◯背景
・ACS患者は虚血性心血管イベントの再発の高リスクである
・alirocumab, a human monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin–kexin type 9 (PCSK9),がhigh-intensity statin therapyを受けているACS後の患者において心血管outocmesを改善するかどうかを決定するため
◯方法
・multicenter, randomized, doubleblind, placebocontrolled trial
・1〜12ヶ月前にACSとなり、LDL cholesterolが少なくとも70 mg/dL(1.8 mmol per liter), a non−HDLが少なくとも(2.6mmolperliter),or apolipoprotein Bが少なくとも80 mg/dLであり、スタチン療法をa highintensity dose or at the maximum tolerated doseで受けている患者18924人が対象
・alirocumab subcutaneously at a dose of 75 mg (9462 patients) or matching placebo (9462 patients) every 2 weeks
・alirocumabの量はLDL cholesterolで25-50mg/Dl(0.6-1.3mmol/L)になるようにblinded conditionsで調整された
・primary end points→composite of death from coronary heart disease, nonfatal myocardial infarction, fatal or nonfatal ischemic stroke, or unstable angina requiring hospitalization
◯結果
・medial duration of follow-up→2.8年
・A composite primary endpoint event→alirocumab群で903人(9.5%)、プラセボ群で1052人(11.1%)おきた (hazard ratio, 0.85; 95% confidence interval [CI], 0.78 to 0.93; P<0.001)
・alirocumab群で334人(3.5%)、プラセボ群で392人(4.1%)が死亡した(hazard ratio, 0.85; 95% CI, 0.73 to 0.98)
・the composite primary end pointについてのalirocumabの絶対利益は、LDL cholesterolのベースラインが100mg/dL以上でそれ未満より良好であった
・local injectionsite reactions (3.8% in the alirocumab group vs. 2.1% in the placebo group)を除けば、adverse eventsは両群間で同等
◯結論
ACSが以前あり、highintensity statin therapyを受けている患者で、ischemic cardiovascular eventsの再発リスクはalirocumabを受けている患者でより低い
primary outcomeがcomposite outcomeであるがalirocumabは有意に減少している。また、primaryではないが全死亡率も低下。特にベースラインLDL≧100に限定すると、ほぼすべてのoutcomeを改善している。試験のデザインやN数も十分であり信頼できるRCTである。アジア人が10%と少なくかつ、中国のinclusionにやや問題はあるが。
evolocumab, bococizumabと同じような結果である。門外漢であり詳しくはないが、evolocumabのほうがデータがあり（日本人のデータも！）現在では信頼に足る薬剤であろうか。
循環器系のこういった薬剤は、RCTの組みやすさや集中治療領域と比較して製薬会社的にも儲かるためこんな大規模なRCTがあって羨ましいです。
敗血症関連AKIに対するrecombinant alkaline phosphataseの効果
Effect of Human Recombinant Alkaline Phosphatase on 7-Day Creatinine Clearance in Patients With Sepsis-Associated Acute Kidney Injury
A Randomized Clinical Trial
STOP-AKI trial
JAMA
Abstract
◯重要
・Sepsis-associated acute kidney injury (AKI)は長期のkideny outcomesとsurvivalに悪い影響を与える
・解毒酵素であるalkaline phosphataseの投与はkideny functionとsurvivalを改善するかもしれない
◯目的
・敗血症関連AKIの重症患者においてhuman recombinat alkaline phosphataseの最適な治療量、kideny functionｎ対する効果、adverse effectsを決めるため
◯Design、setting、and participant
・international, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-finding, adaptive phase 2a/2b study(53recruiting sites)
・敗血症とAKIの診断がついたICUに入室した成人患者301人
・2014年12月〜2017年5月
・フォローアップは90日間行われた
◯介入
・ITT解析・part 1 of the trialにおいて、最適な量を決定するためにrecombinant alkaline phosphataseを0.4 mg/kg (n = 31), 0.8 mg/kg (n = 32), or 1.6 mg/kg (n = 29) or placebo (n = 30)で3日間1日1回投与した
・ modeling approaches and adverse eventsに基づいて、最適な量は1.6mg/kgと同定された
・part 2では、1.6mg/kg(n=82)がplacebo(n=86)と比較された
◯Main outcomes and measures
・primary endpoint→day1-7の内因性クレアチニンクリアランスの時間調整area under the curve、7で割ってmean daily creatinine clearance (AUC1-7 ECC)を算出した
・fatal and nonfatal(serious) adverse events(SAEs)の発生率が決定された
◯結果
・全体として、301人がenrolledされた(men,70.7%;medianage,67years [interquartile range {IQR}, 59-73])
・day1-7で、ECC中央値はrecombinant alkaline phosphatase群（1.6-mg/kg）で26.0 mL/min (IQR, 8.8 to 59.5)→65.4 mL/min (IQR, 26.7 to 115.4)、placebo群で35.9 mL/min (IQR, 12.2 to 82.9)→61.9 mL/min (IQR, 22.7 to 115.2) (absolute difference, 9.5 mL/min [95% CI, −23.9 to 25.5]; P = .47).
・Fatal adverse events→0.4-mg/kg群で26.3%、0.8-mg/kg群で17.1%、1.6-mg/kgでは17.4%、placebo群で29.5%
・nonfatal SAE→0.4-mg/kg群で21.0%、0.8-mg/kg群で14.3%、1.6-mg/kgでは25.7%、placebo群で20.5%
◯結論
・敗血症関連のAKIに重症患者において、human recombinant alkaline phosphataseはplaceboと比較してshort-term kidney functionを有意に改善はしなかった。
敗血症関連AKIに対するrecombinant alkaline phosphataseのphase 2 trial。primary outcomeこそ改善しなかったものの、28日までの内因性クレアチニンクリアランス・28、60日目までの全死亡率は有意に改善していた。
しかし、これらはexploratory end pointであること、end pointが多すぎてtype 1 erroを起こしている可能性があることに注意が必要。また、phase2 trialであり仕方ないが試験のデザイン（事前N数の見積もりがない、missing dataが多い、介入群の背景腎機能が若干悪いなど）からは決して良質なRCTとは言えないことに注意すべきである。
ただ、敗血症関連AKIという何か劇的な介入ができるわけでない疾患に対して死亡率改善したということは評価に値する結果である。
今後の、試験が待ち遠しい。
moderate-high抗菌薬耐性がある施設でのCHX・SOD・SDDは効果なし
Decontamination Strategies and Bloodstream Infections With Antibiotic-Resistant Microorganisms in Ventilated Patients A Randomized Clinical Trial
JAMA
Abstract
◯重要
・抗菌薬耐性のmoderate-high levelsのICU患者のoutcomesについてchlorhexidine (CHX) mouthwash, selective oropharyngeal decontamination (SOD), selective digestive tract decontamination (SDD)の効果は不明
◯目的
・抗菌薬耐性のmoderate-high levels患者においてCH2%, SOD, SDDと多剤耐性グラム陰性菌（MDRGNB）による ICU-acquired bloodstream infectionsの発生、ICU内での28日死亡率との関連を調査するため
◯Design, setting, and participants
・2013年12月1日〜2017年5月31日
・ extended- spectrum β-lactamase–producing Enterobacteriaceaeにｎよる血流感染が少なくとも5%ある13のヨーロッパのICUs（Belgium, Spain, Portugal, Italy, Slovenia, and the United Kingdom）
・mechanical ventilationが24時間以上予測される患者がeligible
◯介入
・標準ケア→毎日のCHX2% body washingと手指消毒改善プログラム
・6-14ヶ月のbaseline期間の後、それぞれのICUが以下の３つの分離した6ヶ月の介入方法にランダムに割当される→ CHX 2% mouthwash, SOD (mouthpaste with colistin, tobramycin, and nystatin), or SDD (the same mouthpaste and gastrointestinal suspension with the same antibiotics)。すべて1日4回。
◯Main outcomes and measures
・ベースライン期間と比較してそれぞれの介入期間での、ICU-acquired blood stream infection with MDRGNB (primary outcome)、28日死亡率(secondary outcome)の比率
◯結果
・8665人(medianage,64.1years;5561men[64.2%])がincluded (2251, 2108, 2224, and 2082 in the baseline, CHX, SOD, and SDD periods, respectively)
・ICU-acquired bloodstream infection with MDRGNB→144人 (154 episodes)で起きた。2.1%, 1.8%, 1.5%, and 1.2% of included patients during the baseline, CHX, SOD, and SDD periods, respectively
・baselineと比較して絶対リスク低下→ 0.3% (95% CI, −0.6% to 1.1%), 0.6% (95% CI, −0.2% to 1.4%), and 0.8% (95% CI, 0.1% to 1.6%) for CHX, SOD, and SDD, respectively
・調整ハザード比→ 1.13 (95% CI, 0.68-1.88), 0.89 (95% CI, 0.55-1.45), and 0.70 (95% CI, 0.43-1.14) during the CHX, SOD, and SDD periods, respectively, vs baseline
・28日の粗死亡リスク→31.9%, 32.9%, 32.4%, and 34.1% during the baseline, CHX, SOD, and SDD periods, respectively.
・調整28日死亡odds比→1.07 (95% CI, 0.86-1.32), 1.05 (95% CI, 0.85-1.29), and 1.03 (95% CI, 0.80-1.32) for CHX, SOD, and SDD, respectively, vs baseline.
◯結論
・moderate-high抗菌薬耐性がある人工呼吸を受けている患者で、CHX mouthwash, SOD, SDDはMDRGNBによるICU-acquired bloodstream infectionsを標準治療と比較して減らすことと関連していなかった。
moderate-high抗菌薬耐性の施設に限定した最大のRCT。耐性菌が少ない国（特にオランダ）ではSOD、SDDは良好なoutcomeを示している。特に最近のindividual meta-analysis（Clin Microbiol Infect. 2018;24(5):505-513.）はそれを強固に裏付けている。
じゃあ、moderate-high抗菌薬耐性がある施設ではどうかのRCT。やっぱり有意差はでないものだなあと思いました。
今後も耐性菌が少ないオランダでのpracticeはおそらく不変でしょう。では、日本は？
うーん‥専門外でよくわかりませんがあまり変わらないでしょうね。耐性菌とかの問題もありますしね。ガイドラインもおそらく不変でしょう。
挿管患者に対するNIVを使用した早期weaningのRCT
Effect of Protocolized Weaning With Early Extubation to Noninvasive Ventilation vs Invasive Weaning on Time to Liberation From Mechanical Ventilation Among Patients With Respiratory Failure
The Breathe Randomized Clinical Trial
JAMA
Abstract
◯重要
・invasive mechanical ventilationsからのweaningが難しい患者で、NIVは早期のliberationを促進するかもしれないが、一般的なICU患者における効果は不明である。
◯目的
・weaningが難しい患者で、早期抜管してNIVにのせるというprotocolized weaningとprotocolized invasive weaningを比較してtime to liberation from ventilationを調査するため。
◯デザイン、セッティング、参加者
・Randomized, allocation-concealed, open-labelの多施設研究
・2013年3月〜2016年10月
・ the UK National Health Serviceの41のICUで
・48時間以上invasive mechanical ventilationを受けており、SBTが失敗した成人患者がenrolled
◯介入
・早期抜管してNIV(n=182)か、protocolized standard weaning(n=182)
◯Main outcomes and measures
・primary outcome→生存者の中で、ランダム化からすべての人工呼吸器からの離脱までの時間、日数で測定する。
・secondary outcomes→invasiveとtotal ventilation(NIVも含めて)の期間（日数）、再挿管または気管切開率、生存
◯Results
・364人がランダム化され(meanage,63.1[SD,14.8]years;50.5%male)、319人がprimary effectiveness outcomeの評価に値する(41 died before liberation, 2 withdrew, and 2 were discharged with ongoing ventilation)
・median time to liberation(primary outcome)→NIV群で4.3 days vs invasive群で4.5 days(adjusted hazard ratio, 1.1; 95% CI, 0.89-1.40)
・死亡に対する競合リスクは同様 (adjusted hazard ratio, 1.1; 95% CI, 0.86-1.34)
・NIV群はinvasive ventilationの期間が少なく (median, 1 day vs 4 days; incidence rate ratio, 0.6; 95% CI, 0.47-0.87)、total ventilator dayも少ない (median, 3 days vs 4 days; incidence rate ratio, 0.8; 95% CI, 0.62-1.0).
・再挿管または気管切開率、生存に関して有意差はなし
・Adverse events→NIV群で45人(24.7%)、invasive群で47人(25.8%)
◯結論
・STBが失敗した人工呼吸器患者において、早期抜管してNIV管理をしてもventilationからの離脱期間は短縮しない。
2014年のCochrane reviewの結果からは臨床outcomeを改善させたが、多くのtrialsがCOPD患者を含むものであった点が特徴であった。そのためCOPD患者に対する有用性はある程度確立したがmixed pupulationに関しては結論がでていなかった。
NIV早期weaningのRCTとしては今までの最大trial。このRCTの最大の特徴はmixed populationを対象としており、COPD患者は17%程度しか含まれていない。Primary outcomeは有意差がなかったもののinvasive ventilationの期間はNIV群で有意に短縮しており臨床的には意味ある結果であると考えられる。
もう少しtrialsの蓄積は必要であるが個人的にはpositive studyである印象であった。
免疫不全患者の急性呼吸不全に対するHFNC
Effect of High-Flow Nasal Oxygen vs Standard Oxygen on 28-Day Mortality in Immunocompromised Patients With Acute Respiratory Failure
The HIGH Randomized Clinical Trial
JAMA
Abstract
◯重要
・急性低酸素性呼吸不全(AHRF)に対してhigh-flow nasal oxygen therapyの使用は増えてきている
◯目的
・AHRFのある免疫不全患者に標準酸素療法と比較してhigh-flow oxygen therapyが死亡率を下げるかどうか
◯Design、setting、participants
・ AHRF (PaO2 <60 mm Hg or SpO2 <90% on room air, or tachypnea >30/min or labored breathing or respiratory distress, and need for oxygen ≧6 L/min)がある免疫不全成人患者776人が対象
・2016年5月19日〜2017年12月31日、フランスの32のICUs
◯介入
・continuous high-flow oxygen therapy(n=388) or standard oxygen therapy(n=388)にランダム化
◯main outcomes and measures
・primary outcome→day-28mortality
・Secondary outcomes→intubation and mechanical ventilation by day 28, PaO2:FIO2 ratio over the 3 days after intubation, respiratory rate, ICU and hospital lengths of stay, ICU-acquired infections, and patient comfort and dyspnea.
◯結果
・778人のランダム化された患者(medianage,64[IQR,54-71]years;259[33.3%] women)のうち、776 (99.7%)人がtrialを完結した。
・ランダム化において、介入群とコントロールでは、median respiratory rate→33/min (IQR, 28-39) vs 32 (IQR, 27-38)、PaO2:FIO2→136 (IQR, 96-187) vs 128 (IQR, 92-164)。median SOFA scoreは両群で6 (IQR, 4-8)
・28日死亡率（high-flow oxygen vs standard oxygen)→両群間で有意差はなし(35.6% vs 36.1%; difference, −0.5% [95% CI, −7.3% to +6.3%]; hazard ratio, 0.98 [95% CI, 0.77 to 1.24]; P = .94)
・挿管率も有意差なし(38.7% vs 43.8%; difference, −5.1% [95% CI, −12.3% to +2.0%])
・コントロール群と比較して、high-flow oxygen therapyではPaO2:FIO2 (150 vs 119; difference, 19.5 [95% CI, 4.4 to 34.6])がより高く、6時間後の呼吸回数は (25/min vs 26/min; difference, −1.8/min [95% CI, −3.2 to −0.2])より低い。
・ICU滞在期間(8 vs 6 days; difference, 0.6 [95% CI, −1.0 to +2.2])、ICU-acquired infections (10.0% vs 10.6%; difference, −0.6% [95% CI, −4.6 to +4.1])、病院滞在期間 (24 vs 27 days; difference, −2 days [95% CI, −7.3 to +3.3])、patient comfort and dyspnea scoresにおいて有意差はなし
◯結論
・急性低酸素性呼吸不全の免疫不全の重症患者に対してhigh-flow oxygen therapyを行っても標準酸素療法と比較して28日死亡率を有意に減少させなかった。
免疫不全患者に対してHFNC vs COTの最大RCT。挿管率はややHFNCで低いが有意差はなし。死亡率も有意差なし。多施設研究、follow upも十分で研究の特性状盲検化は不十分であるがそれ以外はよくできたstudyである。
先行研究であるRCTsのpost hoc analysis(Lancet Respir Med. 2016;4(8):646. Crit Care Med. 2017;45(3):e274. )ではCOTに対して挿管率や死亡率の改善を示せていない。前向き観察研究（Intensive Care (2016) 6:45）では挿管率を下げる可能性が示唆されていた。
先行研究と結果も相違なく、研究の質からもこのstudyは信頼に足るものであろう。普段のpracticeに特に影響も与えないであろう。
Nを増やすか、重症患者に限定したstudyにすればひょっとすると挿管率を下げれるかもしれない。しかし、それは先行するRCTやメタアナリシスから考えると急性呼吸不全患者全体に言えることで、免疫不全患者に限ったことではない気もする。
というか、そもそも免疫不全患者にHFNCが効果的な理由が生理学的にはちょっと不明です。
ICU患者へのenergy-dense EN
Energy-Dense versus Routine Enteral Nutrition in the Critically Ill
The TARGET Investigators, for the ANZICS Clinical Trials Group*
NEJM
Abstract
◯背景
・重症病態でdifferent calorie levelsでの栄養提供の効果は不明で、患者はたいてい推奨されているよりも少ない量を提供されている
◯方法
・多施設二重盲検化ランダム化研究
・energy-dense (1.5 kcal per milliliter) とroutine (1.0 kcal per milliliter)のenteral nutritionを1ml/kg of ideal body weight/hのdoseで、nutrition support開始の12時間以内からICU滞在中の28日まで継続した
・The primary outcome→90日以内の死亡率
◯結果
・3957人がthe modified intention-to-treat analysisに(1971 in the 1.5-kcal group and 1986 in the 1.0-kcal group)
・trial中に投与されたenteral nutritionの量は2群間で同様
・しかしながら、1.5-kcal groupはa mean (±SD) of 1863±478 kcal/d、1.0-kcal groupは1262±313 kcal/d (mean difference, 601 kcal per day; 95% confidence interval [CI], 576 to 626).
・90日までに1.5-kcal groupで523/1948 patients (26.8%)、1.0-kcal groupで505/1966 patients (25.7%) が死亡した (relative risk, 1.05; 95% CI, 0.94 to 1.16; P=0.41)
・この結果は7つの事前に決定したサブグループでも同様であった
・より高いカロリーの提供はsurvival time, receipt of organ support, number of days alive and out of the ICU and hospital or free of organ support, or the incidence of infective complications or adverse eventsに影響を与えなかった
◯結論
・人工呼吸管理を受けている患者において、enteral nutritionに対するenergy-dense formulationの使用は90日死亡率を改善しなかった
enteral nutritionに関するRCT。わざわざenergy-denseを使わなくてもいいよって結論でいいのか？
正直、栄養療法に関してはそこまで詳しくないため解釈に困りますが普段のわれわれのpracticeを大幅に変えるものではなさそうです。
