Carotid Corrected Flow Timeで輸液反応性の評価

Ultrasound Assessment of the Change in Carotid Corrected Flow Time in Fluid Responsiveness in Undifferentiated Shock

Crit Care Med 2018; 46:e1040–e1046

Abstract

◯目的

・passive leg raise maneuverによりcarotid corrected flow timeの変化をpoint-of-care Doppler ultrasound assessmentの正確性を評価するため

・Noninvasive cardiac output monitoring (NICOM, Cheetah Medical, Newton Center, MA) system based on a bioreactance method was used.

◯デザイン

・前向き、非介入試験

◯Setting

・大きなacademic centerのICU

◯患者

・新規の、undifferentiated shockで、fluid resuscitationにも関わらずvasopressorが必要な患者をincluded

・passive leg raising に耐えられない重大な心疾患や併存疾患がある患者は除外

◯介入

・passive leg raise maneuverの前後で評価

・predicted fluid responsiveness→passive led raiseでnoninvasive cardiac output monitoringにおいてstroke volumeが10%より多く上昇した場合と定義

・imagesとmeasurementsはblinded physicianでreanalyzed

◯Measurements and main results

・77人がenrolled、54人(70.1%)はnoninvasive cardiac output monitoringでfluid respondersに分類

・The average change in carotid corrected flow time after passive leg raise→fluid respondersで14.1±18.7ms versus nonrespondersで–4.0±8ms for  (p < 0.001). 

・Receiver operating characteristic analysis→change in carotid corrected flow timeはfluid responsiveness statusを正確に予測し(area under the curve, 0.88; 95% CI, 0.80–0.96)、7ms increase in carotid corrected flow time post passive leg raiseはnoninvasive cardiac output monitoringをreference standardとすると97% positive predictive value and 82% accuracy in detecting fluid responsiveness

・Mechanical ventilation, respiratory rate, and high positive end-expiratory pressure had no significant impact on test performance. 

・Post hoc blinded evaluation of bedside acquired measurements demonstrated agreement between evaluators.

◯結論

・passive leg raise maneuver後のcarotid corrected flow timeの変化はfluid responsiveness statusを予測する

 

ICUでPLRはよく行うが確かにその評価方法はバラバラ。何らかのデバイスや、TTEを指標にしたりしている。デバイスは費用がかかるし、TTEは技術的ハードルが高い。頸動脈エコーは安価かつ簡便でどちらの問題もクリアしている。AUC=0.88とまずまず。

まあ、確立したエビデンスとは言い難く今後の蓄積が期待されます。とりあえず今度使ってみようかな。

Cardiac ICUにおけるintensive insulin therapyの有用性

Lower Glucose Target Is Associated With Improved 30-Day Mortality in Cardiac and Cardiothoracic Patients

CHEST 2018; 154(5):1044-1051

Abstract

◯背景

・practical guidelinesでは重度の低血糖が高い比率で起きたtrialsから重症患者に対してintensive insulin therapyを非推奨としている

・Intermountain Healthcareはコンピューター化されてIV insulin protocolを使用することで血糖値ターゲット(80-110 vs 90-140 mg/dL) を選択して、重度低血糖をおこす比率が少ない

・重度低血糖がvery low rateのcardiac ICUsにおける成人患者の血糖値ターゲットの効果を研究するため

◯方法（後ろ向き研究）

・IV insulinを受けている重症患者を2つのターゲットのどちらかで治療した(80-110 vs 90-140 mg/dL)

・臨床家の選択に影響を与えと考えられる因子を使用して血糖値ターゲットのpropencsity scoreを作成し、30日死亡率についてpropensity score-adjusted regression analysisを行った

◯結果

・1809人がinclusion criteriaを満たした

・baselineは同等

・Median glucose→the 80-110 mg/dL群で低い(104 vs 122 mg/dL, P < .001)

・重度低血糖は両群でvery low rates(1.16% vs 0.35%, P= .051)

・非調整30日死亡率はthe 80-110 mg/dL群で低い(4.3% vs 9.2%, P < .001) 

→propensity score-adjusted regression後でも変わらない (OR, 0.65; 95% CI, 0.43-0.98; P=.04)

◯結論

・cardiac ICUsにおける多くの患者のcohortで、tight glucose controlにより重度低血糖のlow ratesを達成でき、30日死亡率の低下と関連していた。

・現在のところはこの所見は使用できないが、tight glucose controlの使用は重度低血糖の比率が少ないprotocolを使用して再検証されるべき。

 

重症患者の血糖管理についてはNICE-SUGARである程度結論づいたかと思っていたがそれに対する問題提起を投げかける研究。後ろ向き研究であるしエビデンスの質は低いものの、コンピューター管理された血糖管理という新しい管理方法を提示している。ここらへんは流行りのAIとか持続血糖測定器なんかと組み合わせるとより高い精度で管理できそう。血糖管理だけでなく、血中濃度の管理が必要な薬剤なんかは同様の手法が取れるしICUではニーズも高いと思う。

どの科でもそうであるが特にcritical careでは従来の常識が一変することがよくあり新しい情報の取得は非常に大事だと思います。

CABGのグラフト採取方法のRCT(endoscopic vs open)

Randomized Trial of Endoscopic or Open Vein- Graft Harvesting for Coronary-Artery Bypass

the Randomized Endovein Graft Prospective (REGROUP) trial

NEJM

Abstract

◯背景

・大伏在静脈グラフとはCABGでもっともよく使用される

・静脈グラフとの採取方法が臨床的長期予後に与える影響はよくわかっていない

◯方法

・16のVeterans Affairs cardiac surgery centersでCABGを受ける患者をopen or endscopicでの静脈グラフと採取にランダム化

・primary outcome→composite of major adverse cardiac events, including death from any cause, nonfatal myocardial infarction, and repeat revascularization

・leg-wound complicationsもまた評価された

◯結果

・n=1150

・follow up中央値の2.78年で、the primary outcome→open群では89人(15.5%) 、endoscopic群では80人(13.9%)(hazard ratio, 1.12; 95% confidence interval [CI], 0.83 to 1.51; P=0.47).

・死亡→openで46人(8.0%)、endoscopicで37人(6.4%)(hazard ratio, 1.25; 95% CI, 0.81 to 1.92)

・心筋梗塞→openで34人(5.9%)、endoscopicで27人(4.7%)(hazard ratio, 1.27; 95% CI, 0.77 to 2.11)

 ・revascularization→openで35人(6.1%)、endoscopicで31人(5.4%)(hazard ratio, 1.14; 95% CI, 0.70 to 1.85)

・Leg-wound infections→openで18人(3.1%)、endoscopicで8人(1.4%)(relative risk, 2.26; 95% CI, 0.99 to 5.15)

◯結論

・CABGを受ける患者で、openとendoscopicな静脈採取法で主要心イベントに有意差は認めなかった

 

最大規模のRCT。手技なので盲検化は難しいがそれ以外はちゃんとしたデザイン。長期フォローアップとして2.78年が適切かどうかは不明ですが。

内視鏡的に採取するのは聞いたことはあったけどアメリカではほとんどそうだなんて知らなかった。確かに2018年のESC/SACTSガイドラインでも推奨しているし世界では当たり前の手技なのなか。麻酔は門外漢で実際の手技は見たことないですが。

先行研究は観察研究やRCTの2次解析がメイン。結論もoutcomeに差がなかったり、endoscopicの方がgraft patencyが低下したり様々。wound complicationが減ることでは一致しているみたいです。

このRCTを受けて更に推奨されるんでしょうね。今回のRCTでは有意差はつかなかったけど先行研究や、もう少しで有意差がでそうな今回のRCTからwound complicationは確実に減らすだろうし。

重症頭部外傷の低体温療法

Effect of Early Sustained Prophylactic Hypothermia on Neurologic Outcomes Among Patients With Severe Traumatic Brain Injury

The POLAR Randomized Clinical Trial

JAMA

Abstract

◯重要

・重症頭部外傷後に、予防的低体温の導入は神経保護的で長期神経予後を改善するため提案されてきている

◯目的

・重症頭部外傷後、正常体温管理と比較して早期予防的低体温の効果を決定するため

◯デザイン、セッテング、参加者

・6カ国、511人

・2010年12月5日〜2017年11月10日

◯介入

・266人が予防的低体温、245人が正常体温管理

・予防的低体温では少なくとも72時間でもし復温で頭蓋内圧亢進したら7日目まで早期に低体温(33-35℃)を導入した

・正常体温では必要なときにsurface-cooling wrapsを使用して37℃を目標とした

・両群とも7日間体温管理をした

◯Main outcomes and measures

・The primary outcome→favorable neurologic outcomes or independent living (Glasgow Outcome Scale–Extended score, 5-8 [scale range, 1-8]) obtained by blinded assessors 6 months after injury.

◯結果

・511人がランダム化され、500人がongoing consentを受けて、466人がprimary outcome evaluationを受けた

・低体温は受傷後早期に開始され(median, 1.8 hours [IQR, 1.0-2.7 hours])復温はゆっくり行われた(median, 22.5 hours [IQR, 16-27 hours])

・Favorable outcomes (Glasgow Outcome Scale–Extended score, 5-8) at 6 months→低体温群で117人(48.8%)、正常体温群で111人(49.1%)(risk difference, 0.4% [95% CI, –9.4% to 8.7%]; relative risk with hypothermia, 0.99 [95% CI, 0.82-1.19]; P = .94)

・低体温群、正常体温群→肺炎は55.0% vs 51.3%、and rates of increased intracranial bleeding were 18.1% vs 15.4%, respectively.

◯結論

・重症頭部外傷患者で、早期の予防的低体温は正常体温と比較して6ヶ月後の神経予後を改善しなかった

 

重症頭部外傷後の神経保護目的の予防的低体温療法の最大RCT。よくデザインはされているが、低体温群で27%が33℃に達していない、inclusionがbedside clinicianに委ねられている、N数が想定より少ない、blindできない、7年近くもかかっているなどやや穴があるRCTではある。しかし、今までの主要なRCTと比較したら方法論的には許容できかつN数も最大であり低体温療法を語る上では重要なRCT。

2018年のメタアナリシス（J Neurotrauma. 2018;35(20):2407-2417.）で死亡リスク減少が示されていたから、このRCTを読むまで低体温療法っていいのかなと思っていました。調べてみると今までの主要RCT（N Engl J Med. 2001;344(8):556-563.Lancet Neurol. 2011;10(2):131-139. J Neurotrauma. 2015;32(7):422-429.）は方法論的問題があることと予後改善を示しておらず、今回のRCTを加味すると推奨はされないであろうを思いました。

ICUでのせん妄に対するhaloperidolと非定型抗精神病薬の効果

Haloperidol and Ziprasidone for Treatment of Delirium in Critical Illness

NEJM

Abstract

◯背景

・ICUのせん妄患者に対する抗精神病薬の効果に対してはconflicting data

◯方法

・randomized, double-blind, placebo-controlled trial

・急性呼吸不全 or shockがあり、hypoactive or hyperactive deliriumの患者→intravenous boluses of haloperidol (maximum dose, 20 mg daily), ziprasidone (maximum dose, 40 mg daily), or placeboに割り付け

・CAM-ICUを使用してせん妄の有無の判断やside effectsに応じて12時間のインターバルをおいて量を半分または2倍量にした

・primary end point→ the number of days alive without delirium or coma during the 14-day intervention period

・Secondary end points→ 30-day and 90-day survival, time to freedom from mechanical ventilation, and time to ICU and hospital discharge

・Safety end points→extrapyramidal symptoms and excessive sedation

◯結果

・1183人からwritten informed consent

・せん妄は566人で(48%)→89%はhypoactive delirium、11%はhyperactive delirium

・566人→184人がplacebo、192人がhaloperidol、190人がziprasidone

・a trial drug or placeboへの暴露のmedian duration→4日間(interquartile range, 3 to 7)

・The median number of days alive without delirium or coma(primary outcome)→placebo群で8.5日(95% confidence interval [CI], 5.6 to 9.9) 、haloperidol群で7.9日 (95% CI, 4.4 to 9.6)、zipradidone群で8.7 日(95% CI, 5.9 to 10.0)(P=0.26 for overall effect across trial groups)

・haloperidol or ziprasidoneの使用は、placeboと比較してthe primary end pointに有意な効果はなし(odds ratios, 0.88 [95% CI, 0.64 to 1.21] and 1.04 [95% CI, 0.73 to 1.48], respectively)

・secondary end points or the frequency of extrapyramidal symptoms→有意差なし

◯結論

・急性呼吸不全 or shockがあり、hypoactive or hyperactive deliriumのICU患者に対して、haloperidol or ziprasidoneの使用は、placeboと比較してせん妄期間を有意には変化させなかった

 

ICUのせん妄に対するRCTでは圧倒的N数の最大RCT。結果は、haloperidolも非定型抗精神病薬もprimary outcomeは改善せず。

試験の組み方はgoodであるし、first authorが行ったfeasibility study(MIND trial)の結果から有意差がでるであろうN数を設定したRCTであった。質的にもその流れがあることからも信頼性のおけるRCTである。

最近改定された2018年PADISガイドラインには、せん妄に対するルーチンでの薬剤療法を推奨しないと記載がある。この研究を受けてさらにその推奨度は上昇するであろう。

1つ驚いたのはICUにおいて低活動型せん妄が89%とそんなにいるんだということでした。低活動型せん妄は見過ごされやすいし診断も難しく、実際のICU診療ではそんなにいないイメージでした。これについてはもっと勉強しようと思いました。

また、先行研究が2010年にpublishされ、今回のRCTまでゆうに10年近くかけてのnegative study。臨床研究って難しく一筋縄ではいかないんだと強く思いました。

心臓血管手術後の輸血戦略の6ヶ月outcome

Six-Month Outcomes after Restrictive or Liberal Transfusion for Cardiac Surgery

NEJM

Abstract

◯背景

・以前にmoderate-high risk for deathがある心臓手術を受ける患者に対してrestrictive transfusion strategyはliberal strategyに対して以下の項目で非劣性を示した→

the composite outcome of death from any cause, myocardial infarction, stroke, or new-onset renal failure with dialysis by hospital discharge or 28 days after surgery

・術後6ヶ月のclinical outcomeを示す

◯方法

・心臓手術を受ける5243人を以下にランダム化→restrictive red-cell transfusion strategy (transfusion if the hemoglobin concentration was <7.5 g/dL intraoperatively or postoperatively) or a liberal red-cell transfusion strategy (transfusion if the hemoglobin concentration was <9.5 g/dL intraoperatively or postoperatively when the patient was in the ICU or was <8.5 g/dL when the patient was in the non-ICU ward)

・The primary composite outcome→death from any cause, myocardial infarction, stroke, or new-onset renal failure with dialysis occurring within 6 months after the initial surgery

・An expanded secondary composite outcome→all the components of the primary outcome as well as emergency department visit, hospital readmission, or coronary revascularization occurring within 6 months after the index surgery. 

・The secondary outcomes included the individual components of the two composite outcomes.

◯結果

・術後6ヶ月で、the primary composite outcome→restrictive-threshold群で402/2317人(17.4%)、liberal-threshold群で402/2347人(17.1%)(absolute risk difference before rounding, 0.22 percentage points; 95% confidence interval [CI], −1.95 to 2.39; odds ratio, 1.02; 95% CI, 0.87 to 1.18; P=0.006 for noninferiority)

・死亡率→restrictive-threshold群で6.2%、liberal-threshold群で6.4%(odds ratio, 0.95; 95% CI, 0.75 to 1.21)

・secondary outcomes→グループ間で有意差なし

◯結論

・moderate-high risk for deathの心臓手術を受ける患者において、術後6ヶ月の複合アウトカムはrestrictive群でliberal群に対して非劣性

 

心臓手術の輸血戦略に関しての最大RCT（TRICS III trial）の6ヶ月後の結果。primary composite outcomeは非劣性で死亡率も有意差はなし。死亡率に関してはTRICS III trialと比べてやや差が縮まった印象があったがKaplan-Meier曲線を見る限り今後restrictiveが高くなる傾向もなさそう。サブグループ解析では75歳以上ではprimary composite outcomeがよくなっていた（若年者では逆の傾向）。

6ヶ月フォローも事前にprotocolに組み込まれており全体として信頼に足るRCTであろう。

次に最大のRCT（n=2003, TITRe2 trial）では90日死亡率がrestrictiveで増加しているが、その後のメタアナリシス（Crit Care 2018;22:142 ）では死亡率に有意差がない。

TRICS III trialではフォローアップが短期であったため、 TITRe2 trialの結果の解釈が難しかったが今回の結果を受けて少なくともmoderate-high riskの患者においてrestrictiveが死亡率を長期にも上げることはないだろうと推測できる。あとは、年齢の要素がどこまで影響するかは今後のRCTが待たれる。

実臨床においては、確固たるエビデンスが確立するまではややliberalよりの輸血戦略が安全かつ社会的な理解も得られる方針であろうか？

 

 

 

 

 

ACS後の患者に対するalirocumabの効果

Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome

ODYSSEY OUTCOMES trial

NEJM

Abstract

◯背景

・ACS患者は虚血性心血管イベントの再発の高リスクである

・alirocumab, a human monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin–kexin type 9 (PCSK9),がhigh-intensity statin therapyを受けているACS後の患者において心血管outocmesを改善するかどうかを決定するため

◯方法

・multicenter, randomized, double­blind, placebo­controlled trial

・1〜12ヶ月前にACSとなり、LDL cholesterolが少なくとも70 mg/dL(1.8 mmol per liter), a non−HDLが少なくとも(2.6mmolperliter),or apolipoprotein Bが少なくとも80 mg/dLであり、スタチン療法をa high­intensity dose or at the maximum tolerated doseで受けている患者18924人が対象

・alirocumab subcutaneously at a dose of 75 mg (9462 patients) or matching placebo (9462 patients) every 2 weeks

・alirocumabの量はLDL cholesterolで25-50mg/Dl(0.6-1.3mmol/L)になるようにblinded conditionsで調整された

・primary end points→composite of death from coronary heart disease, nonfatal myocardial infarction, fatal or nonfatal ischemic stroke, or unstable angina requiring hospitalization

◯結果

・medial duration of follow-up→2.8年

・A composite primary end­point event→alirocumab群で903人(9.5%)、プラセボ群で1052人(11.1%)おきた (hazard ratio, 0.85; 95% confidence interval [CI], 0.78 to 0.93; P<0.001)

・alirocumab群で334人(3.5%)、プラセボ群で392人(4.1%)が死亡した(hazard ratio, 0.85; 95% CI, 0.73 to 0.98)

・the composite primary end pointについてのalirocumabの絶対利益は、LDL cholesterolのベースラインが100mg/dL以上でそれ未満より良好であった

・local injection­site reactions (3.8% in the alirocumab group vs. 2.1% in the placebo group)を除けば、adverse eventsは両群間で同等

◯結論

ACSが以前あり、high­intensity statin therapyを受けている患者で、ischemic cardiovascular eventsの再発リスクはalirocumabを受けている患者でより低い

 

primary outcomeがcomposite outcomeであるがalirocumabは有意に減少している。また、primaryではないが全死亡率も低下。特にベースラインLDL≧100に限定すると、ほぼすべてのoutcomeを改善している。試験のデザインやN数も十分であり信頼できるRCTである。アジア人が10%と少なくかつ、中国のinclusionにやや問題はあるが。

evolocumab, bococizumabと同じような結果である。門外漢であり詳しくはないが、evolocumabのほうがデータがあり（日本人のデータも！）現在では信頼に足る薬剤であろうか。

循環器系のこういった薬剤は、RCTの組みやすさや集中治療領域と比較して製薬会社的にも儲かるためこんな大規模なRCTがあって羨ましいです。