集中治療を勉強

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敗血症関連AKIに対するrecombinant alkaline phosphataseの効果

Effect of Human Recombinant Alkaline Phosphatase on 7-Day Creatinine Clearance in Patients With Sepsis-Associated Acute Kidney Injury
A Randomized Clinical Trial
STOP-AKI trial
JAMA
Abstract
◯重要
Sepsis-associated acute kidney injury (AKI)は長期のkideny outcomesとsurvivalに悪い影響を与える
・解毒酵素であるalkaline phosphataseの投与はkideny functionとsurvivalを改善するかもしれない
◯目的
・敗血症関連AKIの重症患者においてhuman recombinat alkaline phosphataseの最適な治療量、kideny functionn対する効果、adverse effectsを決めるため
◯Design、setting、and participant
international, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-finding, adaptive phase 2a/2b study(53recruiting sites)
・敗血症とAKIの診断がついたICUに入室した成人患者301人
・2014年12月〜2017年5月
・フォローアップは90日間行われた
◯介入
・ITT解析・part 1 of the trialにおいて、最適な量を決定するためにrecombinant alkaline phosphataseを0.4 mg/kg (n = 31), 0.8 mg/kg (n = 32), or 1.6 mg/kg (n = 29) or placebo (n = 30)で3日間1日1回投与した
modeling approaches and adverse eventsに基づいて、最適な量は1.6mg/kgと同定された
・part 2では、1.6mg/kg(n=82)がplacebo(n=86)と比較された
◯Main outcomes and measures
・primary endpoint→day1-7の内因性クレアチニンリアランスの時間調整area under the curve、7で割ってmean daily creatinine clearance (AUC1-7 ECC)を算出した
・fatal and nonfatal(serious) adverse events(SAEs)の発生率が決定された
◯結果
・全体として、301人がenrolledされた(men,70.7%;medianage,67years [interquartile range {IQR}, 59-73])
・day1-7で、ECC中央値はrecombinant alkaline phosphatase群(1.6-mg/kg)で26.0 mL/min (IQR, 8.8 to 59.5)→65.4 mL/min (IQR, 26.7 to 115.4)、placebo群で35.9 mL/min (IQR, 12.2 to 82.9)→61.9 mL/min (IQR, 22.7 to 115.2) (absolute difference, 9.5 mL/min [95% CI, −23.9 to 25.5]; P = .47).
Fatal adverse events→0.4-mg/kg群で26.3%、0.8-mg/kg群で17.1%、1.6-mg/kgでは17.4%、placebo群で29.5%
nonfatal SAE→0.4-mg/kg群で21.0%、0.8-mg/kg群で14.3%、1.6-mg/kgでは25.7%、placebo群で20.5%
◯結論
・敗血症関連のAKIに重症患者において、human recombinant alkaline phosphataseはplaceboと比較してshort-term kidney functionを有意に改善はしなかった。
 
敗血症関連AKIに対するrecombinant alkaline phosphataseのphase 2 trial。primary outcomeこそ改善しなかったものの、28日までの内因性クレアチニンリアランス・28、60日目までの全死亡率は有意に改善していた。
しかし、これらはexploratory end pointであること、end pointが多すぎてtype 1 erroを起こしている可能性があることに注意が必要。また、phase2 trialであり仕方ないが試験のデザイン(事前N数の見積もりがない、missing dataが多い、介入群の背景腎機能が若干悪いなど)からは決して良質なRCTとは言えないことに注意すべきである。
ただ、敗血症関連AKIという何か劇的な介入ができるわけでない疾患に対して死亡率改善したということは評価に値する結果である。
今後の、試験が待ち遠しい。