TTPに対するcaplacizumabのphase3 RCT

Caplacizumab Treatment for Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura

NEJM

Abstract

◯背景

・後天性TTPにおいて、 the von Willebrand factor–cleaving protease ADAMTS13のimmune-mediated deficiencyは血小板や微小血栓に対するvon Willebrand factor multimersの抑制のないadhesionで、結果として血小板低下、溶血性貧血、組織虚血になる

・Caplacizumab, an anti–von Willebrand factor humanized, bivalent variable-domain-only immunoglobulin fragmentはvon Willebrand factor multimersと血小板の相互作用を抑制する

◯方法

・double-blind, controlled trial

・145人のTTP患者→血漿交換中とその後30日間caplacizumab (10-mg intravenous loading bolus, followed by 10 mg daily subcutaneously) or placeboに割付

・The primary outcome→血漿交換を中止して5日以内に血小板正常化までの時間(i.e., a platelet count of at least 150,000 per cubic millimeter)

・Key secondary outcomes→a composite of TTP-related death, recurrence of TTP, or a thromboembolic event during the trial treatment period; recurrence of TTP at any time during the trial; refractory TTP; and normalization of organ-damage markers. 

◯結果

・血小板の正常化までのmedian timeはcaplacizumab群でplaceboより短く(2.69 days [95% confidence interval {CI}, 1.89 to 2.83] vs. 2.88 days [95% CI, 2.68 to 3.56], P=0.01)、1.55倍正常化しやすい

・composite outcome eventについてはcaplacizumab群で74%低い(12% vs. 49%, P<0.001)

・trial中のどの時点でもTTPの再発率はcaplacizumab群で67%低い(12% vs. 38%, P<0.001)

・Refractory diseaseに発展→caplacizumab群では0人、placebo群では3人

・caplacizumab群ではPEの必要性がより少なく入院期間がより短かった

・最もよくあるadverse eventは粘膜出血で、caplacizumab群で65%、placebo群で48%

・治療経過中、placebo群で3人が死亡。caplacizumab群では脳虚血に伴い治療の最後に死亡した

◯結論

・TTPの患者で、caplacizumabによる治療はより早期の血小板正常化、TTP関連死亡・TTP再発・血栓塞栓イベントの発生率の低下、TTPの再発率の低下と関連していた。

 

2016年のphase 2 tiral（N Engl J Med 2016; 374:511-522）のphase 3 trial。種々のHardoutcomeを改善している。概ねよくできたRCTである。

TTPはICUでたまに遭遇する。こういった希少性の高い免疫疾患はRCTを組むのも苦労するし劇的な治療治療方針の追加などはあまり経験しない。そのためすごく貴重でimpactの高いRCTであろう。今後の我々の治療方針を大きく変換するであろう。