敗血症関連AKIに対するrecombinant alkaline phosphataseの効果

Effect of Human Recombinant Alkaline Phosphatase on 7-Day Creatinine Clearance in Patients With Sepsis-Associated Acute Kidney Injury

A Randomized Clinical Trial

STOP-AKI trial

JAMA

Abstract

◯重要

・Sepsis-associated acute kidney injury (AKI)は長期のkideny outcomesとsurvivalに悪い影響を与える

・解毒酵素であるalkaline phosphataseの投与はkideny functionとsurvivalを改善するかもしれない

◯目的

・敗血症関連AKIの重症患者においてhuman recombinat alkaline phosphataseの最適な治療量、kideny functionｎ対する効果、adverse effectsを決めるため

◯Design、setting、and participant

・international, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-finding, adaptive phase 2a/2b study(53recruiting sites)

・敗血症とAKIの診断がついたICUに入室した成人患者301人

・2014年12月〜2017年5月

・フォローアップは90日間行われた

◯介入

・ITT解析・part 1 of the trialにおいて、最適な量を決定するためにrecombinant alkaline phosphataseを0.4 mg/kg (n = 31), 0.8 mg/kg (n = 32), or 1.6 mg/kg (n = 29) or placebo (n = 30)で3日間1日1回投与した

・ modeling approaches and adverse eventsに基づいて、最適な量は1.6mg/kgと同定された

・part 2では、1.6mg/kg(n=82)がplacebo(n=86)と比較された

◯Main outcomes and measures

・primary endpoint→day1-7の内因性クレアチニンクリアランスの時間調整area under the curve、7で割ってmean daily creatinine clearance (AUC1-7 ECC)を算出した

・fatal and nonfatal(serious) adverse events(SAEs)の発生率が決定された

◯結果

・全体として、301人がenrolledされた(men,70.7%;medianage,67years [interquartile range {IQR}, 59-73])

・day1-7で、ECC中央値はrecombinant alkaline phosphatase群（1.6-mg/kg）で26.0 mL/min (IQR, 8.8 to 59.5)→65.4 mL/min (IQR, 26.7 to 115.4)、placebo群で35.9 mL/min (IQR, 12.2 to 82.9)→61.9 mL/min (IQR, 22.7 to 115.2) (absolute difference, 9.5 mL/min [95% CI, −23.9 to 25.5]; P = .47).

・Fatal adverse events→0.4-mg/kg群で26.3%、0.8-mg/kg群で17.1%、1.6-mg/kgでは17.4%、placebo群で29.5%

・nonfatal SAE→0.4-mg/kg群で21.0%、0.8-mg/kg群で14.3%、1.6-mg/kgでは25.7%、placebo群で20.5%

◯結論

・敗血症関連のAKIに重症患者において、human recombinant alkaline phosphataseはplaceboと比較してshort-term kidney functionを有意に改善はしなかった。

 

敗血症関連AKIに対するrecombinant alkaline phosphataseのphase 2 trial。primary outcomeこそ改善しなかったものの、28日までの内因性クレアチニンクリアランス・28、60日目までの全死亡率は有意に改善していた。

しかし、これらはexploratory end pointであること、end pointが多すぎてtype 1 erroを起こしている可能性があることに注意が必要。また、phase2 trialであり仕方ないが試験のデザイン（事前N数の見積もりがない、missing dataが多い、介入群の背景腎機能が若干悪いなど）からは決して良質なRCTとは言えないことに注意すべきである。

ただ、敗血症関連AKIという何か劇的な介入ができるわけでない疾患に対して死亡率改善したということは評価に値する結果である。

今後の、試験が待ち遠しい。

 

 

moderate-high抗菌薬耐性がある施設でのCHX・SOD・SDDは効果なし

Decontamination Strategies and Bloodstream Infections With Antibiotic-Resistant Microorganisms in Ventilated Patients A Randomized Clinical Trial

JAMA

Abstract

◯重要

・抗菌薬耐性のmoderate-high levelsのICU患者のoutcomesについてchlorhexidine (CHX) mouthwash, selective oropharyngeal decontamination (SOD), selective digestive tract decontamination (SDD)の効果は不明

◯目的

・抗菌薬耐性のmoderate-high levels患者においてCH2%, SOD, SDDと多剤耐性グラム陰性菌（MDRGNB）による ICU-acquired bloodstream infectionsの発生、ICU内での28日死亡率との関連を調査するため

◯Design, setting, and participants

・2013年12月1日〜2017年5月31日

・ extended- spectrum β-lactamase–producing Enterobacteriaceaeにｎよる血流感染が少なくとも5%ある13のヨーロッパのICUs（Belgium, Spain, Portugal, Italy, Slovenia, and the United Kingdom）

・mechanical ventilationが24時間以上予測される患者がeligible

◯介入

・標準ケア→毎日のCHX2% body washingと手指消毒改善プログラム

・6-14ヶ月のbaseline期間の後、それぞれのICUが以下の３つの分離した6ヶ月の介入方法にランダムに割当される→ CHX 2% mouthwash, SOD (mouthpaste with colistin, tobramycin, and nystatin), or SDD (the same mouthpaste and gastrointestinal suspension with the same antibiotics)。すべて1日4回。

◯Main outcomes and measures

・ベースライン期間と比較してそれぞれの介入期間での、ICU-acquired blood stream infection with MDRGNB (primary outcome)、28日死亡率(secondary outcome)の比率

◯結果

・8665人(medianage,64.1years;5561men[64.2%])がincluded (2251, 2108, 2224, and 2082 in the baseline, CHX, SOD, and SDD periods, respectively)

・ICU-acquired bloodstream infection with MDRGNB→144人 (154 episodes)で起きた。2.1%, 1.8%, 1.5%, and 1.2% of included patients during the baseline, CHX, SOD, and SDD periods, respectively

・baselineと比較して絶対リスク低下→ 0.3% (95% CI, −0.6% to 1.1%), 0.6% (95% CI, −0.2% to 1.4%), and 0.8% (95% CI, 0.1% to 1.6%) for CHX, SOD, and SDD, respectively

・調整ハザード比→ 1.13 (95% CI, 0.68-1.88), 0.89 (95% CI, 0.55-1.45), and 0.70 (95% CI, 0.43-1.14) during the CHX, SOD, and SDD periods, respectively, vs baseline

・28日の粗死亡リスク→31.9%, 32.9%, 32.4%, and 34.1% during the baseline, CHX, SOD, and SDD periods, respectively.

・調整28日死亡odds比→1.07 (95% CI, 0.86-1.32), 1.05 (95% CI, 0.85-1.29), and 1.03 (95% CI, 0.80-1.32) for CHX, SOD, and SDD, respectively, vs baseline. 

◯結論

・moderate-high抗菌薬耐性がある人工呼吸を受けている患者で、CHX mouthwash, SOD, SDDはMDRGNBによるICU-acquired bloodstream infectionsを標準治療と比較して減らすことと関連していなかった。

 

moderate-high抗菌薬耐性の施設に限定した最大のRCT。耐性菌が少ない国（特にオランダ）ではSOD、SDDは良好なoutcomeを示している。特に最近のindividual meta-analysis（Clin Microbiol Infect. 2018;24(5):505-513.）はそれを強固に裏付けている。

じゃあ、moderate-high抗菌薬耐性がある施設ではどうかのRCT。やっぱり有意差はでないものだなあと思いました。

今後も耐性菌が少ないオランダでのpracticeはおそらく不変でしょう。では、日本は？

うーん‥専門外でよくわかりませんがあまり変わらないでしょうね。耐性菌とかの問題もありますしね。ガイドラインもおそらく不変でしょう。

挿管患者に対するNIVを使用した早期weaningのRCT

Effect of Protocolized Weaning With Early Extubation to Noninvasive Ventilation vs Invasive Weaning on Time to Liberation From Mechanical Ventilation Among Patients With Respiratory Failure

The Breathe Randomized Clinical Trial

JAMA

Abstract

◯重要

・invasive mechanical ventilationsからのweaningが難しい患者で、NIVは早期のliberationを促進するかもしれないが、一般的なICU患者における効果は不明である。

◯目的

・weaningが難しい患者で、早期抜管してNIVにのせるというprotocolized weaningとprotocolized invasive weaningを比較してtime to liberation from ventilationを調査するため。

◯デザイン、セッティング、参加者

・Randomized, allocation-concealed, open-labelの多施設研究

・2013年3月〜2016年10月

・ the UK National Health Serviceの41のICUで

・48時間以上invasive mechanical ventilationを受けており、SBTが失敗した成人患者がenrolled

◯介入

・早期抜管してNIV(n=182)か、protocolized standard weaning(n=182)

◯Main outcomes and measures

・primary outcome→生存者の中で、ランダム化からすべての人工呼吸器からの離脱までの時間、日数で測定する。

・secondary outcomes→invasiveとtotal ventilation(NIVも含めて)の期間（日数）、再挿管または気管切開率、生存

◯Results

・364人がランダム化され(meanage,63.1[SD,14.8]years;50.5%male)、319人がprimary effectiveness outcomeの評価に値する(41 died before liberation, 2 withdrew, and 2 were discharged with ongoing ventilation)

・median time to liberation(primary outcome)→NIV群で4.3 days vs invasive群で4.5 days(adjusted hazard ratio, 1.1; 95% CI, 0.89-1.40)

・死亡に対する競合リスクは同様 (adjusted hazard ratio, 1.1; 95% CI, 0.86-1.34)

・NIV群はinvasive ventilationの期間が少なく (median, 1 day vs 4 days; incidence rate ratio, 0.6; 95% CI, 0.47-0.87)、total ventilator dayも少ない (median, 3 days vs 4 days; incidence rate ratio, 0.8; 95% CI, 0.62-1.0).

・再挿管または気管切開率、生存に関して有意差はなし

・Adverse events→NIV群で45人(24.7%)、invasive群で47人(25.8%)

◯結論

・STBが失敗した人工呼吸器患者において、早期抜管してNIV管理をしてもventilationからの離脱期間は短縮しない。

 

2014年のCochrane reviewの結果からは臨床outcomeを改善させたが、多くのtrialsがCOPD患者を含むものであった点が特徴であった。そのためCOPD患者に対する有用性はある程度確立したがmixed pupulationに関しては結論がでていなかった。

NIV早期weaningのRCTとしては今までの最大trial。このRCTの最大の特徴はmixed populationを対象としており、COPD患者は17%程度しか含まれていない。Primary outcomeは有意差がなかったもののinvasive ventilationの期間はNIV群で有意に短縮しており臨床的には意味ある結果であると考えられる。

もう少しtrialsの蓄積は必要であるが個人的にはpositive studyである印象であった。

免疫不全患者の急性呼吸不全に対するHFNC

Effect of High-Flow Nasal Oxygen vs Standard Oxygen on 28-Day Mortality in Immunocompromised Patients With Acute Respiratory Failure

The HIGH Randomized Clinical Trial

JAMA

Abstract

◯重要

・急性低酸素性呼吸不全(AHRF)に対してhigh-flow nasal oxygen therapyの使用は増えてきている

◯目的

・AHRFのある免疫不全患者に標準酸素療法と比較してhigh-flow oxygen therapyが死亡率を下げるかどうか

◯Design、setting、participants

・ AHRF (PaO2 <60 mm Hg or SpO2 <90% on room air, or tachypnea >30/min or labored breathing or respiratory distress, and need for oxygen ≧6 L/min)がある免疫不全成人患者776人が対象

・2016年5月19日〜2017年12月31日、フランスの32のICUs

◯介入

・continuous high-flow oxygen therapy(n=388) or standard oxygen therapy(n=388)にランダム化

◯main outcomes and measures

・primary outcome→day-28mortality

・Secondary outcomes→intubation and mechanical ventilation by day 28, PaO2:FIO2 ratio over the 3 days after intubation, respiratory rate, ICU and hospital lengths of stay, ICU-acquired infections, and patient comfort and dyspnea.

◯結果

・778人のランダム化された患者(medianage,64[IQR,54-71]years;259[33.3%] women)のうち、776 (99.7%)人がtrialを完結した。

・ランダム化において、介入群とコントロールでは、median respiratory rate→33/min (IQR, 28-39) vs 32 (IQR, 27-38)、PaO2:FIO2→136 (IQR, 96-187) vs 128 (IQR, 92-164)。median SOFA scoreは両群で6 (IQR, 4-8)

・28日死亡率（high-flow oxygen vs standard oxygen)→両群間で有意差はなし(35.6% vs 36.1%; difference, −0.5% [95% CI, −7.3% to +6.3%]; hazard ratio, 0.98 [95% CI, 0.77 to 1.24]; P = .94)

・挿管率も有意差なし(38.7% vs 43.8%; difference, −5.1% [95% CI, −12.3% to +2.0%])

・コントロール群と比較して、high-flow oxygen therapyではPaO2:FIO2 (150 vs 119; difference, 19.5 [95% CI, 4.4 to 34.6])がより高く、6時間後の呼吸回数は (25/min vs 26/min; difference, −1.8/min [95% CI, −3.2 to −0.2])より低い。

・ICU滞在期間(8 vs 6 days; difference, 0.6 [95% CI, −1.0 to +2.2])、ICU-acquired infections (10.0% vs 10.6%; difference, −0.6% [95% CI, −4.6 to +4.1])、病院滞在期間 (24 vs 27 days; difference, −2 days [95% CI, −7.3 to +3.3])、patient comfort and dyspnea scoresにおいて有意差はなし

◯結論

・急性低酸素性呼吸不全の免疫不全の重症患者に対してhigh-flow oxygen therapyを行っても標準酸素療法と比較して28日死亡率を有意に減少させなかった。

 

免疫不全患者に対してHFNC vs COTの最大RCT。挿管率はややHFNCで低いが有意差はなし。死亡率も有意差なし。多施設研究、follow upも十分で研究の特性状盲検化は不十分であるがそれ以外はよくできたstudyである。

先行研究であるRCTsのpost hoc analysis(Lancet Respir Med. 2016;4(8):646. Crit Care Med. 2017;45(3):e274. )ではCOTに対して挿管率や死亡率の改善を示せていない。前向き観察研究（Intensive Care (2016) 6:45）では挿管率を下げる可能性が示唆されていた。

先行研究と結果も相違なく、研究の質からもこのstudyは信頼に足るものであろう。普段のpracticeに特に影響も与えないであろう。

Nを増やすか、重症患者に限定したstudyにすればひょっとすると挿管率を下げれるかもしれない。しかし、それは先行するRCTやメタアナリシスから考えると急性呼吸不全患者全体に言えることで、免疫不全患者に限ったことではない気もする。

というか、そもそも免疫不全患者にHFNCが効果的な理由が生理学的にはちょっと不明です。

 

ICU患者へのenergy-dense EN

Energy-Dense versus Routine Enteral Nutrition in the Critically Ill

The TARGET Investigators, for the ANZICS Clinical Trials Group*

NEJM

Abstract

◯背景

・重症病態でdifferent calorie levelsでの栄養提供の効果は不明で、患者はたいてい推奨されているよりも少ない量を提供されている

◯方法

・多施設二重盲検化ランダム化研究

・オーストラリアとニュージーランドの46のICUで人工呼吸管理を受けている成人患者

・energy-dense (1.5 kcal per milliliter) とroutine (1.0 kcal per milliliter)のenteral nutritionを1ml/kg of ideal body weight/hのdoseで、nutrition support開始の12時間以内からICU滞在中の28日まで継続した

・The primary outcome→90日以内の死亡率

◯結果

・3957人がthe modified intention-to-treat analysisに(1971 in the 1.5-kcal group and 1986 in the 1.0-kcal group)

・trial中に投与されたenteral nutritionの量は2群間で同様

・しかしながら、1.5-kcal groupはa mean (±SD) of 1863±478 kcal/d、1.0-kcal groupは1262±313 kcal/d (mean difference, 601 kcal per day; 95% confidence interval [CI], 576 to 626).

・90日までに1.5-kcal groupで523/1948 patients (26.8%)、1.0-kcal groupで505/1966 patients (25.7%) が死亡した (relative risk, 1.05; 95% CI, 0.94 to 1.16; P=0.41)

・この結果は7つの事前に決定したサブグループでも同様であった

・より高いカロリーの提供はsurvival time, receipt of organ support, number of days alive and out of the ICU and hospital or free of organ support, or the incidence of infective complications or adverse eventsに影響を与えなかった

◯結論

・人工呼吸管理を受けている患者において、enteral nutritionに対するenergy-dense formulationの使用は90日死亡率を改善しなかった

 

enteral nutritionに関するRCT。わざわざenergy-denseを使わなくてもいいよって結論でいいのか？

正直、栄養療法に関してはそこまで詳しくないため解釈に困りますが普段のわれわれのpracticeを大幅に変えるものではなさそうです。

Vasoactive medicationsがICUAWに与える影響

Impact of Vasoactive Medications on ICU-Acquired Weakness in Mechanically Ventilated Patients

CHEST 2018; 154(4):781-787

Abstract

◯背景

・vasoactive medicationについては重症患者でよく使用されるが、ICU-acquired weaknessの進展に関してのimpactはよくわかっていない

・この研究の目的→vasoactive medicationの使用とICU-acquired weaknessのoutcomeの関連性について評価するため

◯方法

・挿管患者(N=172)でearly occupational and physical therapy vs conventional therapyのRCTの2次解析。この研究では退院時ICU-acquired weaknessがend pointとして評価された

・割当に対して盲検化されたtherapistによってbedside muscle strength testingが行われた

・ICU-acquired weaknessの発生率に対するvasoactive medicationの使用の効果が評価された

◯結果

・ロジスティクス解析で、vasoactive medicationsの使用は他のweaknessのrisk factorと独立してthe odds of developing ICU-acquired weaknessを増加させた(odds ratio [OR], 3.2; P= .01)

・vasoactive medicationの使用期間(in days) (OR, 1.35; P= .004)と、 累積norepinephrine dose (mg/kg/d) (OR, 1.01; P= .02) (but not vasopressin or phenylephrine)は独立してICU-acquired weaknessのoutcomeと関連していた

◯Conclusions

・挿管患者では、vasoactive medicationの使用は独立してICU- acquired weaknessの発展と関連していた

 

久しぶりにICUAWに関する論文。RCTの2次解析であるが中々興味深い内容。たまには既定路線に乗らないわくわくする研究も面白い。

非ARDS患者へのlow tidal ventilation

Effect of a Low vs Intermediate Tidal Volume Strategy on Ventilator-Free Days in Intensive Care Unit Patients Without ARDS

A Randomized Clinical Trial

JAMA

Abstract

◯重要

・侵襲的換気でARDSがない重症患者においてlow tidal volumesを使うべきかどうかはわかっていない。

◯目的

・low tidal volume ventilation strategyが intermediate tidal volume strategyよりも効果的がどうか決定するため

◯デザイン、セッティング、参加者

・2014年9月1日〜2017年8月20日までオランダの6つのICUで換気開始から24時間以内に抜管されないであろうARDSのない患者を対象としたランダム化研究

◯介入

・Invasive ventilation using low tidal volumes(n=477) or intermediate tidal volumes (n = 484)

◯main outcomes and measures

・The primary outcome→the number of ventilator-free days and alive at day 28

・Secondary outcomes→length of ICU and hospital stay; ICU, hospital, and 28- and 90-day mortality; and development of ARDS, pneumonia, severe atelectasis, or pneumothorax.

◯結果

・961 patients (65% male), with a median age of 68 years(interquartile range [IQR], 59-76)がenrolled

・28日までに、the low tidal volume group475人は a median of 21 ventilator-free days (IQR, 0-26)、the intermediate tidal volume group480人ではmedian of 21 ventilator-free days (IQR, 0-26) (mean difference, –0.27 [95% CI, –1.74 to 1.19] P = .71)

・ ICU (median, 6 vs 6 days; 0.39 [–1.09 to 1.89] ; P = .58) and hospital (median, 14 vs 15 days; –0.60 [–3.52 to 2.31]; P = .68)の滞在期間、28-day (34.9% vs 32.1%; hazard ratio [HR], 1.12 [0.90 to 1.40];P = .30) and 90-day (39.1% vs 37.8%; HR, 1.07 [0.87 to 1.31]; P = .54)死亡率に関して有意差はなし

・以下のadverse eventsに関して発症率も有意差はなし→ ARDS (3.8% vs 5.0%; risk ratio [RR], 0.86 [0.59 to 1.24]; P = .38), pneumonia (4.2% vs 3.7%; RR, 1.07 [0.78 to 1.47]; P = .67), severe atelectasis (11.4% vs 11.2%; RR, 1.00 [0.81 to 1.23];P = .94), and pneumothorax (1.8% vs 1.3%; RR, 1.16 [0.73 to 1.84]; P = .55).

◯結論

・24時間以内に抜管が期待されない非ARDSのICU患者にlow tidal volume strategyを行ってもnumber of ventilator-free daysは変化しない

 

非ARDS患者に対するICUでのlow tidalの最大RCT。ランダム化までの時間が短すぎてinclusionできなかった患者がまあまあいる、ventilatorの設定の自由度が高いなど問題点はあるが比較的それ以外は問題はあまり感じない。

先行RCT（Chest. 1990;97(2):430-434. Crit Care 2010, 14:R39. Crit Care. 2010;14(1):R1. Anesthesiology 2011; 114:1102–1110）はclinical outcomeをprimary outcomeとしていないものがあったり、clinical outcomeで有意差がでなかったりしている。メタアナリシス（Intensive Care Med 2014; 40:950–957. Crit Care Med. 2015;43(10):2155-2163.）では、観察研究が含まれていたりと評価が難しいが肺合併症などを減らしている。

今回のRCTはある程度N数もありβ erroの可能性も低いか。となると非ARDS患者にわざわざlow tidalしてもそこまでメリットはないのか？

そもそもintermediate tidal群もプラトー圧を25未満にするなど結構気を使ったventilatorの設定をしており差がでるのが難しいRCTであったのではないかなあと思います。

less is moreではないけど、なんとなくICUの最近の風潮の1つであるRCTであった気がします。