集中治療を勉強

集中治療をメインに医学知識の備考録です。

Caplacizumab Treatment for Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura
NEJM
Abstract
◯背景
・後天性TTPにおいて、 the von Willebrand factor–cleaving protease ADAMTS13のimmune-mediated deficiencyは血小板や微小血栓に対するvon Willebrand factor multimersの抑制のないadhesionで、結果として血小板低下、溶血性貧血、組織虚血になる
Caplacizumab, an anti–von Willebrand factor humanized, bivalent variable-domain-only immunoglobulin fragmentはvon Willebrand factor multimersと血小板の相互作用を抑制する
◯方法
double-blind, controlled trial
・145人のTTP患者→血漿交換中とその後30日間caplacizumab (10-mg intravenous loading bolus, followed by 10 mg daily subcutaneously) or placeboに割付
The primary outcome→血漿交換を中止して5日以内に血小板正常化までの時間(i.e., a platelet count of at least 150,000 per cubic millimeter)
・Key secondary outcomes→a composite of TTP-related death, recurrence of TTP, or a thromboembolic event during the trial treatment period; recurrence of TTP at any time during the trial; refractory TTP; and normalization of organ-damage markers. 
◯結果
・血小板の正常化までのmedian timeはcaplacizumab群でplaceboより短く(2.69 days [95% confidence interval {CI}, 1.89 to 2.83] vs. 2.88 days [95% CI, 2.68 to 3.56], P=0.01)、1.55倍正常化しやすい
・composite outcome eventについてはcaplacizumab群で74%低い(12% vs. 49%, P<0.001)
・trial中のどの時点でもTTPの再発率はcaplacizumab群で67%低い(12% vs. 38%, P<0.001)
・Refractory diseaseに発展→caplacizumab群では0人、placebo群では3人
・caplacizumab群ではPEの必要性がより少なく入院期間がより短かった
・最もよくあるadverse eventは粘膜出血で、caplacizumab群で65%、placebo群で48%
・治療経過中、placebo群で3人が死亡。caplacizumab群では脳虚血に伴い治療の最後に死亡した
◯結論
・TTPの患者で、caplacizumabによる治療はより早期の血小板正常化、TTP関連死亡・TTP再発・血栓塞栓イベントの発生率の低下、TTPの再発率の低下と関連していた。
 
2016年のphase 2 tiral(N Engl J Med 2016; 374:511-522)のphase 3 trial。種々のHardoutcomeを改善している。概ねよくできたRCTである。
TTPはICUでたまに遭遇する。こういった希少性の高い免疫疾患はRCTを組むのも苦労するし劇的な治療治療方針の追加などはあまり経験しない。そのためすごく貴重でimpactの高いRCTであろう。今後の我々の治療方針を大きく変換するであろう。

mechanical powerと死亡率との関係

Mechanical power of ventilation is associated with mortality in critically ill patients: an analysis of patients in two observational cohorts
Intensive Care Med (2018) 44:1914–1922
Abstract
◯目的
・mechanical power(MP)はventilator-induced lung injuryの発展に関連した既知の変数を統一するかも
・この研究の目的は、少なくとも48時間invasive ventilationを受けている重症患者においてMPと死亡率の関係を調査するため
◯方法
・MIMIC-ⅢとeICUのデータベースに蓄積されたデータの分析
・少なくとも48時間invasive ventilationを受けた重症患者がincluded
・the exposure of interestはMP
・primary outcome→in-hospital mortality
◯結果
・8207人が分析された
・the second 24 hでのmedian MP→MIMIC-III群で21.4 (16.2–28.1) J/min、eICU群で16.0 (11.7–22.1) J/min
・MPは独立して院内死亡率と関連している [odds ratio per 5 J/min increase (OR) 1.06 (95% confidence interval (CI) 1.01–1.11); p = 0.021 in MIMIC-III, and 1.10 (1.02–1.18); p = 0.010 in eICU]
・MPはまた以下と関連→ICU mortality, 30-day mortality, and with ventilator-free days, ICU and hospital length of stay.
・low tidal volumeでも、high MPは院内死亡率[OR 1.70 (1.32–2.18); p < 0.001]や他のsecondary outcomesとも関連があった
・最終的に、MP higher than 17.0 J/minは死亡リスクの上昇と一致していた
◯結論
・少なくとも48h invasive ventilationを受けているICU患者においてhigh MPは独立して院内死亡率の増加や他のoutcomesと関連していた
 
観察研究の後ろ向き解析であるが挿管患者においてmechanical powerと死亡率の関連を初めて示唆した研究。mechanical powerって初めて知りました。driving pressureより複雑な式。mechanical powerの計算式に交絡因子が入りすぎてるしこれ自体が独立して死亡率と関連していると言われてもなかなかピンとこない印象です。
明日からのわれわれのactionを変えるpaperではないですが、新しい概念を学べてとてもワクワクはしました。

Carotid Corrected Flow Timeで輸液反応性の評価

Ultrasound Assessment of the Change in Carotid Corrected Flow Time in Fluid Responsiveness in Undifferentiated Shock
Crit Care Med 2018; 46:e1040–e1046
Abstract
◯目的
・passive leg raise maneuverによりcarotid corrected flow timeの変化をpoint-of-care Doppler ultrasound assessmentの正確性を評価するため
Noninvasive cardiac output monitoring (NICOM, Cheetah Medical, Newton Center, MA) system based on a bioreactance method was used.
◯デザイン
・前向き、非介入試験
◯Setting
・大きなacademic centerのICU
◯患者
・新規の、undifferentiated shockで、fluid resuscitationにも関わらずvasopressorが必要な患者をincluded
passive leg raising に耐えられない重大な心疾患や併存疾患がある患者は除外
◯介入
・passive leg raise maneuverの前後で評価
・predicted fluid responsiveness→passive led raiseでnoninvasive cardiac output monitoringにおいてstroke volumeが10%より多く上昇した場合と定義
・imagesとmeasurementsはblinded physicianでreanalyzed
◯Measurements and main results
・77人がenrolled、54人(70.1%)はnoninvasive cardiac output monitoringでfluid respondersに分類
The average change in carotid corrected flow time after passive leg raise→fluid respondersで14.1±18.7ms versus nonrespondersで–4.0±8ms for  (p < 0.001). 
Receiver operating characteristic analysis→change in carotid corrected flow timeはfluid responsiveness statusを正確に予測し(area under the curve, 0.88; 95% CI, 0.80–0.96)、7ms increase in carotid corrected flow time post passive leg raiseはnoninvasive cardiac output monitoringをreference standardとすると97% positive predictive value and 82% accuracy in detecting fluid responsiveness
Mechanical ventilation, respiratory rate, and high positive end-expiratory pressure had no significant impact on test performance. 
・Post hoc blinded evaluation of bedside acquired measurements demonstrated agreement between evaluators.
◯結論
passive leg raise maneuver後のcarotid corrected flow timeの変化はfluid responsiveness statusを予測する
 
ICUでPLRはよく行うが確かにその評価方法はバラバラ。何らかのデバイスや、TTEを指標にしたりしている。デバイスは費用がかかるし、TTEは技術的ハードルが高い。頸動脈エコーは安価かつ簡便でどちらの問題もクリアしている。AUC=0.88とまずまず。
まあ、確立したエビデンスとは言い難く今後の蓄積が期待されます。とりあえず今度使ってみようかな。

Cardiac ICUにおけるintensive insulin therapyの有用性

Lower Glucose Target Is Associated With Improved 30-Day Mortality in Cardiac and Cardiothoracic Patients
CHEST 2018; 154(5):1044-1051
Abstract
◯背景
・practical guidelinesでは重度の低血糖が高い比率で起きたtrialsから重症患者に対してintensive insulin therapyを非推奨としている
・Intermountain Healthcareはコンピューター化されてIV insulin protocolを使用することで血糖値ターゲット(80-110 vs 90-140 mg/dL) を選択して、重度低血糖をおこす比率が少ない
・重度低血糖がvery low rateのcardiac ICUsにおける成人患者の血糖値ターゲットの効果を研究するため
◯方法(後ろ向き研究)
・IV insulinを受けている重症患者を2つのターゲットのどちらかで治療した(80-110 vs 90-140 mg/dL)
・臨床家の選択に影響を与えと考えられる因子を使用して血糖値ターゲットのpropencsity scoreを作成し、30日死亡率についてpropensity score-adjusted regression analysisを行った
◯結果
・1809人がinclusion criteriaを満たした
・baselineは同等
・Median glucose→the 80-110 mg/dL群で低い(104 vs 122 mg/dL, P < .001)
・重度低血糖は両群でvery low rates(1.16% vs 0.35%, P= .051)
・非調整30日死亡率はthe 80-110 mg/dL群で低い(4.3% vs 9.2%, P < .001) 
→propensity score-adjusted regression後でも変わらない (OR, 0.65; 95% CI, 0.43-0.98; P=.04)
◯結論
・cardiac ICUsにおける多くの患者のcohortで、tight glucose controlにより重度低血糖のlow ratesを達成でき、30日死亡率の低下と関連していた。
・現在のところはこの所見は使用できないが、tight glucose controlの使用は重度低血糖の比率が少ないprotocolを使用して再検証されるべき。
 
重症患者の血糖管理についてはNICE-SUGARである程度結論づいたかと思っていたがそれに対する問題提起を投げかける研究。後ろ向き研究であるしエビデンスの質は低いものの、コンピューター管理された血糖管理という新しい管理方法を提示している。ここらへんは流行りのAIとか持続血糖測定器なんかと組み合わせるとより高い精度で管理できそう。血糖管理だけでなく、血中濃度の管理が必要な薬剤なんかは同様の手法が取れるしICUではニーズも高いと思う。
どの科でもそうであるが特にcritical careでは従来の常識が一変することがよくあり新しい情報の取得は非常に大事だと思います。

CABGのグラフト採取方法のRCT(endoscopic vs open)

Randomized Trial of Endoscopic or Open Vein- Graft Harvesting for Coronary-Artery Bypass
the Randomized Endovein Graft Prospective (REGROUP) trial
NEJM
Abstract
◯背景
・大伏在静脈グラフとはCABGでもっともよく使用される
・静脈グラフとの採取方法が臨床的長期予後に与える影響はよくわかっていない
◯方法
・16のVeterans Affairs cardiac surgery centersでCABGを受ける患者をopen or endscopicでの静脈グラフと採取にランダム化
・primary outcome→composite of major adverse cardiac events, including death from any cause, nonfatal myocardial infarction, and repeat revascularization
・leg-wound complicationsもまた評価された
◯結果
・n=1150
・follow up中央値の2.78年で、the primary outcome→open群では89人(15.5%) 、endoscopic群では80人(13.9%)(hazard ratio, 1.12; 95% confidence interval [CI], 0.83 to 1.51; P=0.47).
・死亡→openで46人(8.0%)、endoscopicで37人(6.4%)(hazard ratio, 1.25; 95% CI, 0.81 to 1.92)
心筋梗塞→openで34人(5.9%)、endoscopicで27人(4.7%)(hazard ratio, 1.27; 95% CI, 0.77 to 2.11)
 ・revascularization→openで35人(6.1%)、endoscopicで31人(5.4%)(hazard ratio, 1.14; 95% CI, 0.70 to 1.85)
・Leg-wound infections→openで18人(3.1%)、endoscopicで8人(1.4%)(relative risk, 2.26; 95% CI, 0.99 to 5.15)
◯結論
・CABGを受ける患者で、openとendoscopicな静脈採取法で主要心イベントに有意差は認めなかった
 
最大規模のRCT。手技なので盲検化は難しいがそれ以外はちゃんとしたデザイン。長期フォローアップとして2.78年が適切かどうかは不明ですが。
内視鏡的に採取するのは聞いたことはあったけどアメリカではほとんどそうだなんて知らなかった。確かに2018年のESC/SACTSガイドラインでも推奨しているし世界では当たり前の手技なのなか。麻酔は門外漢で実際の手技は見たことないですが。
先行研究は観察研究やRCTの2次解析がメイン。結論もoutcomeに差がなかったり、endoscopicの方がgraft patencyが低下したり様々。wound complicationが減ることでは一致しているみたいです。
このRCTを受けて更に推奨されるんでしょうね。今回のRCTでは有意差はつかなかったけど先行研究や、もう少しで有意差がでそうな今回のRCTからwound complicationは確実に減らすだろうし。

重症頭部外傷の低体温療法

Effect of Early Sustained Prophylactic Hypothermia on Neurologic Outcomes Among Patients With Severe Traumatic Brain Injury
The POLAR Randomized Clinical Trial
JAMA
Abstract
◯重要
・重症頭部外傷後に、予防的低体温の導入は神経保護的で長期神経予後を改善するため提案されてきている
◯目的
・重症頭部外傷後、正常体温管理と比較して早期予防的低体温の効果を決定するため
◯デザイン、セッテング、参加者
・6カ国、511人
・2010年12月5日〜2017年11月10日
◯介入
・266人が予防的低体温、245人が正常体温管理
・予防的低体温では少なくとも72時間でもし復温で頭蓋内圧亢進したら7日目まで早期に低体温(33-35℃)を導入した
・正常体温では必要なときにsurface-cooling wrapsを使用して37℃を目標とした
・両群とも7日間体温管理をした
◯Main outcomes and measures
The primary outcome→favorable neurologic outcomes or independent living (Glasgow Outcome Scale–Extended score, 5-8 [scale range, 1-8]) obtained by blinded assessors 6 months after injury.
◯結果
・511人がランダム化され、500人がongoing consentを受けて、466人がprimary outcome evaluationを受けた
・低体温は受傷後早期に開始され(median, 1.8 hours [IQR, 1.0-2.7 hours])復温はゆっくり行われた(median, 22.5 hours [IQR, 16-27 hours])
Favorable outcomes (Glasgow Outcome Scale–Extended score, 5-8) at 6 months→低体温群で117人(48.8%)、正常体温群で111人(49.1%)(risk difference, 0.4% [95% CI, –9.4% to 8.7%]; relative risk with hypothermia, 0.99 [95% CI, 0.82-1.19]; P = .94)
・低体温群、正常体温群→肺炎は55.0% vs 51.3%、and rates of increased intracranial bleeding were 18.1% vs 15.4%, respectively.
◯結論
・重症頭部外傷患者で、早期の予防的低体温は正常体温と比較して6ヶ月後の神経予後を改善しなかった
 
重症頭部外傷後の神経保護目的の予防的低体温療法の最大RCT。よくデザインはされているが、低体温群で27%が33℃に達していない、inclusionがbedside clinicianに委ねられている、N数が想定より少ない、blindできない、7年近くもかかっているなどやや穴があるRCTではある。しかし、今までの主要なRCTと比較したら方法論的には許容できかつN数も最大であり低体温療法を語る上では重要なRCT。
2018年のメタアナリシスJ Neurotrauma. 2018;35(20):2407-2417.)で死亡リスク減少が示されていたから、このRCTを読むまで低体温療法っていいのかなと思っていました。調べてみると今までの主要RCT(N Engl J Med. 2001;344(8):556-563.Lancet Neurol. 2011;10(2):131-139. J Neurotrauma. 2015;32(7):422-429.)は方法論的問題があることと予後改善を示しておらず、今回のRCTを加味すると推奨はされないであろうを思いました。

ICUでのせん妄に対するhaloperidolと非定型抗精神病薬の効果

Haloperidol and Ziprasidone for Treatment of Delirium in Critical Illness
NEJM
Abstract
◯背景
ICUのせん妄患者に対する抗精神病薬の効果に対してはconflicting data
◯方法
randomized, double-blind, placebo-controlled trial
・急性呼吸不全 or shockがあり、hypoactive or hyperactive deliriumの患者→intravenous boluses of haloperidol (maximum dose, 20 mg daily), ziprasidone (maximum dose, 40 mg daily), or placeboに割り付け
・CAM-ICUを使用してせん妄の有無の判断やside effectsに応じて12時間のインターバルをおいて量を半分または2倍量にした
primary end point→ the number of days alive without delirium or coma during the 14-day intervention period
・Secondary end points→ 30-day and 90-day survival, time to freedom from mechanical ventilation, and time to ICU and hospital discharge
・Safety end points→extrapyramidal symptoms and excessive sedation
◯結果
・1183人からwritten informed consent
・せん妄は566人で(48%)→89%はhypoactive delirium、11%はhyperactive delirium
・566人→184人がplacebo、192人がhaloperidol、190人がziprasidone
・a trial drug or placeboへの暴露のmedian duration→4日間(interquartile range, 3 to 7)
・The median number of days alive without delirium or coma(primary outcome)→placebo群で8.5日(95% confidence interval [CI], 5.6 to 9.9) 、haloperidol群で7.9日 (95% CI, 4.4 to 9.6)、zipradidone群で8.7 日(95% CI, 5.9 to 10.0)(P=0.26 for overall effect across trial groups)
・haloperidol or ziprasidoneの使用は、placeboと比較してthe primary end pointに有意な効果はなし(odds ratios, 0.88 [95% CI, 0.64 to 1.21] and 1.04 [95% CI, 0.73 to 1.48], respectively)
・secondary end points or the frequency of extrapyramidal symptoms→有意差なし
◯結論
・急性呼吸不全 or shockがあり、hypoactive or hyperactive deliriumICU患者に対して、haloperidol or ziprasidoneの使用は、placeboと比較してせん妄期間を有意には変化させなかった
 
ICUのせん妄に対するRCTでは圧倒的N数の最大RCT。結果は、haloperidolも非定型抗精神病薬もprimary outcomeは改善せず。
試験の組み方はgoodであるし、first authorが行ったfeasibility study(MIND trial)の結果から有意差がでるであろうN数を設定したRCTであった。質的にもその流れがあることからも信頼性のおけるRCTである。
最近改定された2018年PADISガイドラインには、せん妄に対するルーチンでの薬剤療法を推奨しないと記載がある。この研究を受けてさらにその推奨度は上昇するであろう。
1つ驚いたのはICUにおいて低活動型せん妄が89%とそんなにいるんだということでした。低活動型せん妄は見過ごされやすいし診断も難しく、実際のICU診療ではそんなにいないイメージでした。これについてはもっと勉強しようと思いました。
また、先行研究が2010年にpublishされ、今回のRCTまでゆうに10年近くかけてのnegative study。臨床研究って難しく一筋縄ではいかないんだと強く思いました。