集中治療を勉強

集中治療をメインに医学知識の備考録です。

予定CABGに対する1本vs2本の内胸動脈使用のRCT

Bilateral versus Single Internal-Thoracic-Artery Grafts at 10 Years
the Arterial Revascularization Trial (ART)
NEJM
Abstract
◯背景
・multiple arterial graftsはsingle arterial graftsよりもCABG後長期生存となるかもしれない
・われわれはbilateral internal-thoracic-artery graft for CABGの使用を評価した
◯方法
・CABGが予定されている患者をbilateral or single  internal-thoracic-artery graftにランダム化
・追加の動脈または静脈グラフとはas indicatedで使用
The primary outcome was death from any cause at 10 years
・The composite of death from any cause, myocardial infarction, or stroke was a secondary outcome.
◯結果
・1548人がbilateral internal- thoracic-artery grafting (the bilateral-graft group)に、1554人がsingle internal-thoracic-artery grafting (the single-graft group)にランダム化
・ bilateral-graft groupでは、13.9%がsingle internal-thoracic-artery graftのみを受けた。single-graft groupでは、21.8%radial-artery graftを受けた
・10年目でvital statusが2.3%の患者で不明
・10年目のITT解析→bilateral-graft groupで315 deaths (20.3% of the patients) 、single-graft groupで329 deaths (21.2%)(hazard ratio, 0.96; 95% confidence interval [CI], 0.82 to 1.12; P=0.62)
・ the composite outcome of death, myocardial infarction, or stroke→ bilateral-graft groupで385 patients (24.9%)でイベントがあり、single-graft groupで425 patients (27.3%)がイベントがあった(hazard ratio, 0.90; 95% CI, 0.79 to 1.03).
◯結論
・予定CABGにおいて、bilateral or single internal-thoracic-artery graftingは10年目の全死亡率を変化させなかった
 
予定CABGにおいて内胸動脈を1本or2本使うかのRCT。結果は有意差なし。unblinded、10年という長期が弱みであるが、N数も十分なデザインはある程度評価に値するRCT。解せないのがいわゆるcross overが多くて、2本→1本が16%近くあること。as treatedの解析では2本が有意にprimary outcomeを改善している(背景因子に差が出ているが)。なんとも言えない結果である。as treatedの結果をみると、元々の解析はβ erroの可能性がある。理想を言えばより短期間でよりcross over少なくNを増やすRCTが必要かと。

IEの経口薬治療vs静注薬治療のRCT

Partial Oral versus Intravenous Antibiotic Treatment of Endocarditis
NEJM
Abstract
◯背景
・左心系のIEの患者は典型的には6 weeksまで抗生剤の静注薬で典型的には治療される
・一旦患者の状態が落ち着いてから静注から経口へのシフトの効果と安全性については不明
◯方法
・ランダム化、非劣性、多施設トライアル(デンマーク
・安定した左心系でstreptococcus, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, or coagulase-negative staphylococciによるIEで安定した成人患者400人→intravenous antibiotics to continue intravenous treatment (199 patients) or to switch to oral antibiotic treatment (201 patients)にランダム化
・全患者少なくとも10日間は静注投与された
・もし可能であれば、oral患者は外来治療へと
The primary outcome was a composite of all-cause mortality, unplanned cardiac surgery, embolic events, or relapse of bacteremia with the primary pathogen, from the time of randomization until 6 months after antibiotic treatment was completed.
◯結果
・ランダム化後、抗菌薬は静注群でmedian of 19 days (interquartile range, 14 to 25)median of 19 days (interquartile range, 14 to 25)、経口群で17 days (interquartile range, 14 to 25)の後に完了した(P=0.48)
The primary composite outcome→静注郡で24 patients (12.1%)、経口群で18 (9.0%)(between-group difference, 3.1 percentage points; 95% confidence interval, −3.4 to 9.6; P=0.40)→非劣性criteriaを満たした
◯結論
・左心系の安定したIE患者では、経口での抗菌薬投与は静注薬での抗菌薬投与に対して非劣性
 
IEに対しては静注薬での治療が推奨されているがどうしても入院期間が伸びでしまう。左心系のちゃんとしたはじめてのRCT。オープンラベル、一部経口群はクロスオーバー、菌種が限られているがN数もちゃんとしたRCT。ICUIEをみることもあるがその後の加療は行わないことが多い。このRCTがきっかけで治療が変わってくるのでしょうか。

1次予防としてのアスピリンに関するメタアナリシス

Association of Aspirin Use for Primary Prevention With Cardiovascular Events and Bleeding Events A Systematic Review and Meta-analysis
JAMA. 2019;321(3):277-287.
Abstract
◯重要
・心血管の1次予防としてのアスピリンの役割はcontroversialで、潜在的な利益も出血リスク増加で制限されている
◯目的
・心血管イベントと出血についてアスピリン使用による1次予防との関連を調査するため
◯Data sources
・2018年11月1日までCochraneLibraryCentralRegisterof Controlled Trialsを元にPubmedとEmbaseで調べられた
◯Study selection
・心血管疾患の既往がなく少なくとも12ヶ月フォローされた1000人以上を含むRCTがincluded
・aspirin vs no aspirin(placebo or no treatment)
◯Data extraction and synthesis
・investigator2人で独立してデータはscreenされextractされた
Bayesian and frequentist meta-analysesが行われた
◯Main outcomes and measures
The primary cardiovascular outcome→composite of cardiovascular mortality, nonfatal myocardial infarction, and nonfatal stroke. 
・The primary bleeding outcome→any major bleeding (defined by the individual studies).
◯結果
・1050511 participant-yearsで164225人の参加者を含む13 trialsがincluded
・参加者のmedian ageは62 years (range, 53-74)、77501人(47%)が男性、
30361人(19%)が糖尿病、the median baseline risk of the primary cardiovascular outcomeは9.2% (range, 2.6%-15.9%)
アスピリンの使用はcomposite cardiovascular outcomeの有意な減少と関連していた(57.1 per 10 000 participant-years with aspirin and 61.4 per 10 000 participant-years with no aspirin) (hazard ratio [HR], 0.89 [95% credible interval, 0.84-0.95]; absolute risk reduction, 0.38% [95% CI, 0.20%-0.55%]; number needed to treat, 265)
アスピリンの使用はmajor bleeding eventsの有意な増加と関連していた(23.1 per 10 000 participant-years with aspirin and 16.4 per 10 000 participant-years with no aspirin) (HR, 1.43 [95% credible interval, 1.30-1.56]; absolute risk increase, 0.47% [95% CI, 0.34%-0.62%]; number needed to harm, 210).
◯結論
・心血管疾患の既往がない患者へのアスピリンの使用は心血管イベントのリスク低下とmajor bleedingのリスク上昇と関連していた
 
最近のNEJMのRCTなど大規模RCTを含んだメタアナリシス。結果は、理屈にあうというかアスピリンは1次予防の効果はあるものの出血を増やすというもの。サブグループ解析でlow risk, high risk, DM患者でも基本的には同じような結果でした。
集中治療医として新規で処方することは皆無ですが、アスピリンは色々な理由(心筋梗塞に対して重要、副作用が出血、処方頻度が高い)でICU入室患者でよく遭遇する薬剤なので勉強になりました。
十分RCTも組まれているしこのメタアナリシスである程度結果がついたのでは?と考えます。

NIVを用いた早期抜管RCT

Early extubation followed by immediate noninvasive ventilation vs. standard extubation in hypoxemic patients: a randomized clinical trial
Intensive Care Med (2019) 45:62–71
Abstract
◯目的
・NIVは高二酸化炭素血症の患者でinvasive mechanical ventilation(i-MV)の撤退を促進し、ICU滞在期間を短くするかもしれない。しかし、低酸素血症の患者においてはデータが欠如している。
・早期抜管後のNIVは急性低酸素性呼吸不全患者でi-MVとICU滞在期間を減らすかどうか検討することが目的
◯方法
・non-hypercapnic hypoxemic patientsを早期抜管後NIV or standard extubationにランダム化
・co-primary end points→i-MVとICU滞在期間
・secondary end points→treatment failure, severe events (hemorrhagic, septic, cardiac, renal or neurologic episodes, pneumothorax or pulmonary embolism), ventilator-associated pneumonia (VAP) or tracheobronchitis (VAT), tracheotomy, percent of patients receiving sedation after study enrollment, hospital LOS, and ICU and hospital mortality.
◯結果
・130人をランダム化→65人がNIV群、65人がコントロール
・i-MVの期間はNIV群で有意に短い[4.0 (3.0–7.0) vs. 5.5 (4.0–9.0) days, respectively, p = 0.004]
・しかし、ICU滞在期間は有意差なし [8.0 (6.0–12.0) vs. 9.0 (6.5–12.5) days, respectively (p = 0.259)]
・VAT or VAP発生率(9% vs. 25%, p = 0.019)、enrollment後の鎮静薬の必要な患者の割合(57% vs. 85%, p = 0.001)、病院滞在期間20 (13–32) vs. 27(18–39) days (p = 0.043はNIV群で有意に短かった
ICU・院内死亡率、治療失敗・severe events・気管切開の数は有意差なし
◯結論
・highly selected hypoxemic patientsで、早期抜管後のNIVではi-MV気管を短縮する
 
二酸化炭素血症がない挿管患者をNIVを用いて早期抜管したら侵襲的人工呼吸期間(いわゆる挿管期間)が短くなったというRCT。2018年JAMAのBreathe trialと似ているがJAMAではSBT失敗した挿管患者を対象としておりその点では異なるが結果はほぼ同等。
盲検化できないこと、除外患者が多い(理由は正当である)点を除けば質の高いRCT。Breatheと違いちゃんとprimary outcoemを達成しているしimpactもある研究。もっといいjournalに掲載されてもいい気はします。
予防的NIVから今後はNIVを用いた早期抜管へと流れがシフトしていく気がします。より大規模RCTが望まれます。

心原性ショックのAMI患者に対するIABPのRCTの長期フォローアップ

Intraaortic Balloon Pump in Cardiogenic Shock Complicating Acute Myocardial Infarction
Long-Term 6-Year Outcome of the Randomized IABP-SHOCK II Trial
Circulation. 2019;139:395–403.
Abstract
◯背景
・心原性ショックにおけるIABPはIABP-SHOCKⅡ trialで結果として国際ガイドラインはdowngradingとなった中立な結果にも関わらず依然として議論の的である
・急性心筋梗塞を合併した心原性ショック患者の長期clinical outcomesについてIABPのインパクトに関するランダム化データは欠けている
・加えて、現代のpracticeで治療された心原性ショック患者の一般的な長期予後に関してエビデンスは限られている
◯方法
・IABP-SHOCKⅡ trialは多施設、ランダム化、オープンラベル研究
・2009〜2012年に、急性心筋梗塞で早期revascularizationをうけた心原性ショック患者600人がIABP or controlにランダム化
◯結果
・最初のランダム後6.2 years (interquartile range 5.6–6.7)で長期フォローアップが行われた
・フォローアップは591/600人(98.5%)であった
・死亡率はIABPとcontrol群で有意差なし(66.3% versus 67.0%; relative risk, 0.99; 95% CI, 0.88–1.11; P=0.98)
・以下についても有意差なし→recurrent myocardial infarction, stroke, repeat revascularization, or rehospitalization for cardiac reasons (all P>0.05)
・生存者のthe EuroQol 5D questionnaire and the New York Heart Association classで評価したQOLも有意差なし
◯結論
・IABPは6年の長期フォローアップでの全死亡率に関して効果をもたらさなかった
・死亡率は依然高く、revascularization therapyなどを含めた現行の治療を行っても心原性ショックの患者は2/3が死亡する
 
心原性ショック患者へのIABPが効果がないのではと結論付けた大規模RCTの長期フォローアップ。元々計画されていなかった長期フォローアップです。高リスクPCI患者への予防的IABPのRCT(BCIS-1)の長期フォローアップではIABP群で死亡率が有意に改善していたため今回の結果がどうなるか気になりました。結果は死亡率改善せず。
IABP SHOCK-2で欧米のガイドラインで心原性ショック患者に対するIABPの推奨が下がりました。今回の結果を受けても特に変化はないでしょう。ただ、長期フォローアップでも死亡率を改善しなかったためより心原性ショック患者に対するルーチンでのIABP使用の妥当性は減少するでしょう。
 

TTPに対するcaplacizumabのphase3 RCT

Caplacizumab Treatment for Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura
NEJM
Abstract
◯背景
・後天性TTPにおいて、 the von Willebrand factor–cleaving protease ADAMTS13のimmune-mediated deficiencyは血小板や微小血栓に対するvon Willebrand factor multimersの抑制のないadhesionで、結果として血小板低下、溶血性貧血、組織虚血になる
Caplacizumab, an anti–von Willebrand factor humanized, bivalent variable-domain-only immunoglobulin fragmentはvon Willebrand factor multimersと血小板の相互作用を抑制する
◯方法
double-blind, controlled trial
・145人のTTP患者→血漿交換中とその後30日間caplacizumab (10-mg intravenous loading bolus, followed by 10 mg daily subcutaneously) or placeboに割付
The primary outcome→血漿交換を中止して5日以内に血小板正常化までの時間(i.e., a platelet count of at least 150,000 per cubic millimeter)
・Key secondary outcomes→a composite of TTP-related death, recurrence of TTP, or a thromboembolic event during the trial treatment period; recurrence of TTP at any time during the trial; refractory TTP; and normalization of organ-damage markers. 
◯結果
・血小板の正常化までのmedian timeはcaplacizumab群でplaceboより短く(2.69 days [95% confidence interval {CI}, 1.89 to 2.83] vs. 2.88 days [95% CI, 2.68 to 3.56], P=0.01)、1.55倍正常化しやすい
・composite outcome eventについてはcaplacizumab群で74%低い(12% vs. 49%, P<0.001)
・trial中のどの時点でもTTPの再発率はcaplacizumab群で67%低い(12% vs. 38%, P<0.001)
・Refractory diseaseに発展→caplacizumab群では0人、placebo群では3人
・caplacizumab群ではPEの必要性がより少なく入院期間がより短かった
・最もよくあるadverse eventは粘膜出血で、caplacizumab群で65%、placebo群で48%
・治療経過中、placebo群で3人が死亡。caplacizumab群では脳虚血に伴い治療の最後に死亡した
◯結論
・TTPの患者で、caplacizumabによる治療はより早期の血小板正常化、TTP関連死亡・TTP再発・血栓塞栓イベントの発生率の低下、TTPの再発率の低下と関連していた。
 
2016年のphase 2 tiral(N Engl J Med 2016; 374:511-522)のphase 3 trial。種々のHardoutcomeを改善している。概ねよくできたRCTである。
TTPはICUでたまに遭遇する。こういった希少性の高い免疫疾患はRCTを組むのも苦労するし劇的な治療治療方針の追加などはあまり経験しない。そのためすごく貴重でimpactの高いRCTであろう。今後の我々の治療方針を大きく変換するであろう。

mechanical powerと死亡率との関係

Mechanical power of ventilation is associated with mortality in critically ill patients: an analysis of patients in two observational cohorts
Intensive Care Med (2018) 44:1914–1922
Abstract
◯目的
・mechanical power(MP)はventilator-induced lung injuryの発展に関連した既知の変数を統一するかも
・この研究の目的は、少なくとも48時間invasive ventilationを受けている重症患者においてMPと死亡率の関係を調査するため
◯方法
・MIMIC-ⅢとeICUのデータベースに蓄積されたデータの分析
・少なくとも48時間invasive ventilationを受けた重症患者がincluded
・the exposure of interestはMP
・primary outcome→in-hospital mortality
◯結果
・8207人が分析された
・the second 24 hでのmedian MP→MIMIC-III群で21.4 (16.2–28.1) J/min、eICU群で16.0 (11.7–22.1) J/min
・MPは独立して院内死亡率と関連している [odds ratio per 5 J/min increase (OR) 1.06 (95% confidence interval (CI) 1.01–1.11); p = 0.021 in MIMIC-III, and 1.10 (1.02–1.18); p = 0.010 in eICU]
・MPはまた以下と関連→ICU mortality, 30-day mortality, and with ventilator-free days, ICU and hospital length of stay.
・low tidal volumeでも、high MPは院内死亡率[OR 1.70 (1.32–2.18); p < 0.001]や他のsecondary outcomesとも関連があった
・最終的に、MP higher than 17.0 J/minは死亡リスクの上昇と一致していた
◯結論
・少なくとも48h invasive ventilationを受けているICU患者においてhigh MPは独立して院内死亡率の増加や他のoutcomesと関連していた
 
観察研究の後ろ向き解析であるが挿管患者においてmechanical powerと死亡率の関連を初めて示唆した研究。mechanical powerって初めて知りました。driving pressureより複雑な式。mechanical powerの計算式に交絡因子が入りすぎてるしこれ自体が独立して死亡率と関連していると言われてもなかなかピンとこない印象です。
明日からのわれわれのactionを変えるpaperではないですが、新しい概念を学べてとてもワクワクはしました。